Approche pharmacologique et moleculaire de la physiopathologie des phases precoces de la tremblante experimentale de la souris

par VINCENT BERINGUE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 1998

à l'INAPG .

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  • Résumé

    Les encephalopathies subaigues spongiformes transmissibles (esst), ou maladies a prions, comprennent principalement chez l'homme la maladie de creutzfeldt-jakob et chez l'animal la tremblante naturelle du mouton ainsi que l'encephalopathie spongiforme bovine. Au cours de cette these, nous avons suivi, dans un modele de tremblante experimentale murine, l'accumulation du seul marqueur qui soit specifique de la maladie, la prpres. C'est une proteine de l'hote qui s'accumule sous une forme anormale, partiellement resistante aux proteases. Ce suivi a permis de mettre en evidence l'accumulation de la proteine des les premiers temps de l'infection dans les organes lymphoides, bien avant la neuroinvasion, confirmant le fait que le systeme immunitaire est la premiere cible peripherique dans la physiopathologie des esst. L'etude des consequences de l'administration de liposomes de clodronate, une molecule qui deplete selectivement les macrophages de la rate, a ensuite permis de montrer que ces cellules sont impliquees dans la clairance des agents responsables des esst des les premieres phases de l'infection. Enfin le mode et le site d'action de quelques molecules permettant de ralentir le developpement des esst experimentales a ete cherche, en etudiant les consequences de leur administration sur la cinetique d'accumulation de la prpres splenique. Cela a permis de confirmer que les polyanions sont efficaces en bloquant les fonctions des cellules du systeme immunitaire necessaires a la replication des agents des esst, que dans notre modele d'infection, le rouge congo est inefficace ; au contraire, il surstabilise la prpres et la rend encore plus resistante a la degradation par les proteases, que les effets des antibiotiques polyeniques ne sont pas principalement lies a leur action via le systeme reticulo-endothelial mais plutot au blocage de la neuroinvasion.


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Informations

  • Détails : 300 p.
  • Annexes : 450 ref.

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