Xenogreffes respiratoires humaines dans la souris scid : un nouveau modele d'analyse fonctionnelle du poumon humain normal et pathologique. application a l'etude de la pathogenese de la mucoviscidose

par RABINDRA TIROUVANZIAM

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bruno Péault.

Soutenue en 1998

à l'INA .

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  • Résumé

    Cette etude est consacree au developpement d'un nouveau modele, fonde sur la greffe de voies aeriennes foetales humaines dans la souris severe combined immunodeficiency (scid). Nous avons etabli que ces xenogreffes : (i) se differencient completement dans l'hote ; (ii) peuvent faire l'objet d'un transfert de gene in vivo via adenovirus. Nous avons etudie dans ce modele les processus a l'origine de la stase du mucus, de l'infection et de l'inflammation caracteristiques des poumons mucoviscidosiques. Bien que reproduisant les alterations primaires du transport de cl et de na observees chez les patients, les xenogreffes mucoviscidosiques ne different pas des xenogreffes normales en termes d'hydratation et de viscosite du mucus (supposees causer sa stase), ni de son contenu en nacl (suppose alterer son activite microbicide). En revanche, elles montrent un desequilibre inflammatoire, incluant un taux accru d'interleukine-8 dans le mucus et l'accumulation de leucocytes en position sub- et intra-epitheliale. Apres primo-infection par p. Aeruginosa, les xenogreffes mucoviscidosiques presentent une migration leucocytaire acceleree, correlee a une exacerbation de l'infection et des dommages causes a l'epithelium. L'alteration de la balance inflammatoire, aggravee par l'infection, pourrait donc constituer un facteur-cle dans la mucoviscidose. La 2#n#d#e approche choisie a consiste en la co-implantation de voies aeriennes et de ganglion lymphatique associe. Cette technique a permis, pour la 1#e#r#e fois, de maintenir un ganglion humain fonctionnel a long terme (> 6 mois) dans l'hote scid. De surcroit, la muqueuse respiratoire des cogreffes est completement differenciee et abrite de nombreux mastocytes, macrophages, lymphocytes t et b humains fonctionnels, faisant de ce modele un outil unique pour l'etude de l'immunite respiratoire. Nos resultats ouvrent de larges perspectives quant a l'etude fonctionnelle du poumon normal et pathologique, notamment dans la mucoviscidose.


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  • Détails : 115 P.
  • Annexes : 320 REF.

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