Bases moleculaires de l'oncogenese et de la sensibilite a l'acide retinoique dans les leucemies aigues a promyelocytes

par GREGORY DAVID

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ANNE DEJEAN.

Soutenue en 1998

à l'INA .

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  • Résumé

    Les leucemies aigues promyelocytaires sont caracterisees par la presence d'une proteine anormale pml-rar resultant d'une translocation entre le chromosome 15 et le chromosome 17, et par une sensibilite particuliere a l'action differenciatrice de l'acide retinoique. Afin de mieux comprendre les mecanismes moleculaires impliques dans la transformation cancereuse induite par pml-rar, nous avons genere des lignees de souris transgeniques portant l'adnc codant pour la proteine hybride place sous le controle du promoteur metallothioneine. Sur les 12 lignees de souris obtenues portant le transgene, une seule exprime la proteine pml-rar. L'expression n'est induite qu'apres administration orale de zinc et est restreinte au foie. L'analyse histologique de ces souris a revele la presence d'importantes lesions hepatiques a caractere preneoplasique et neoplasique. Cette etude a permis de demontrer le role oncogene de la proteine de fusion pml-rar in vivo. Nous nous sommes interesses a la difference de reponse a l'acide retinoique observee entre les patients apl porteurs de la translocation t(15;17), tres sensibles, et les patients apl porteurs de la translocation t(11;17), insensibles a l'action differenciatrice de l'acide retinoique. Nos resultats ont montre que les deux proteines hybrides pouvaient lier smrt, co-represseur recemment clone de rar, en absence d'ar, et que cette liaison etait destabilisee par l'addition d'hormone. De facon surprenante, la partie plzf de la chimere peut interagir avec smrt de facon idependante. Cette interaction n'est pas abolie par l'addition d'ar, et peut ainsi expliquer l'absence de reponse des patients porteur de la translocation t(11;17). Nous avons de plus montre que plzf, ainsi que la proteine apparentee bcl6, interagissent avec smrt par le biais des proteines msin3a et hdac1, composants du complexe de repression implique dans la repression induite par les recepteurs nucleaires et les proteines de la famille mad. Plzf et bcl6 repriment la transcription de genes cibles specifiques en recrutant ce complexe, et leur deregulation dans des hemopathies malignes suggere fortement un lien entre la chromatine et l'oncogenese.


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  • Détails : 157 P.
  • Annexes : 355 REF.

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