Les lesions abasiques de l'adn : etude par rmn et interaction avec des drogues

par MURIEL JOURDAN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JULIAN GARCIA et de Jacques Reisse.

Soutenue en 1998

à Grenoble 1 .

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Résumé

Notre travail s'inscrit dans le cadre de l'etude par resonance magnetique nucleaire (rmn) d'une des lesions majeures de l'adn : le site abasique. Celui-ci resulte de la perte d'une base nucleique conduisant a la formation du 2-desoxyribose ou de sa forme oxyde, la 2-desoxyribonolactone. La 2-desoxyribonolactone fait l'objet de nombreux travaux mais reste une lesion mal connue, tant d'un point de vue chimique, biologique que structural. Nous avons determine par rmn et modelisation moleculaire, la premiere structure d'un oligonucleotide contenant cette lesion. Par comparaison avec la structure du duplex de reference non modifie et caracterise de la meme facon, nous avons mis en evidence les deformations specifiques induites par la 2-desoxyribonolactone. Une deuxieme partie est consacree a la determination par rmn du mode d'interaction de composes qui reconnaissent specifiquement le site 2-desoxyribose. L'interet majeur de ces molecules est qu'elles pourraient inhiber le systeme de reparation de l'adn dans la cellule. L'etude a ete realisee sur un oligonucleotide contenant un residu tetrahydrofurane, analogue stable du 2-desoxyribose. Nous avons montre qu'une molecule de type base-chaine-intercalant qui potentialise in vitro et in vivo l'effet cytotoxique d'un agent alkylant anticancereux (le bcnu), se complexe de facon specifique avec l'adn. La base de la drogue s'insere notamment dans la loge abasique et forme des liaisons hydrogene de type watson-crick avec la thymine qui fait face a lesion. Par ailleurs, l'etude de l'interaction entre un macrocycle de type bisacridine et ce meme oligonucleotide a montre que la molecule traverse l'adn, une acridine s'intercalant dans la loge abasique, l'autre a une paire de base cote 3, et les chaines polyaminees se positionnent chacune dans un sillon. Une telle molecule constitue ainsi un bon module de reconnaissance du site 2-desoxyribose et pourrait servir de modele a la conception de molecules inhibitrices du systeme de reparation. Ce travail apporte des informations nouvelles sur les lesions abasiques de l'adn et devrait, contribuer a une meilleure comprehension des phenomenes biologiques s'y rapportant ainsi qu'au developpement d'autres molecules a activite anticancereuses.

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