Modelisation de la flexibilite des glycannes complexes en solution et en interaction avec des proteines

par JAN GRUZA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Anne Imberty.

Soutenue en 1998

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Le comportement conformationnel des glycannes, et donc leur flexibilite, peuvent influencer directement la reactivite chimique et l'activite biologique de ces molecules. Dans ce travail, la modelisation moleculaire d'une serie de glycannes de complexite croissante a ete realisee en utilisant plusieurs methodes d'exploration de l'espace conformationnel, dont la methode heuristique cicada, associees a differents champs de force : mm3 et amber avec plusieurs parametrisations disponibles pour les glycannes. La validation des modeles a ete apportee par des methodes theoriques de chimie quantique et des methodes experimentales telles que la resonance magnetique nucleaire et la cristallographie aux rayons x. Pour les monosaccharides, les comportements conformationnels de deux cycles furanose ont ete etudies par plusieurs methodes et les resultats ont ete compares aux structures cristallines connues. Les constantes de couplage #3j#h#-#h intracycliques ont ete calculees et comparees aux donnees de rmn. Cette approche a permis de determiner les conformations de plus basse energie ainsi que de demontrer la grande flexibilite de ces systemes. Le comportement conformationnel de la liaison glycosidique a ete etudie par modelisation moleculaire de deux disaccharides et d'un heptasaccharide. Ces etudes ont demontre la capacite de la methode cicada a explorer des espaces conformationnels tres complexes de facon rapide et efficace. Les donnees rmn et cristallographiques ont confirme l'existence des modeles de plus basse energie. Afin d'etudier les interactions proteine-glucide, un modele tridimensionnel d'un complexe entre la lectine de lathyrus ochrus et un nonasaccharide biantenne et flucosyle a ete construit. Les comportements conformationnels du nonasaccharide libre et complexe ont ete etablis en utilisant les methodes conformationnelles validees sur les molecules plus petites. Les resultats de la modelisation ont pu etre compares avec les donnees cristallographiques de plusieurs complexes lectine/oligosaccharides. Les limites des methodes de modelisation moleculaire utilisees dans cette etude sont discutees.


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  • Détails : 148 P.
  • Annexes : 166 REF.

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