Reactivite du radical tyrosinyle de la ribonucleotide reductase : application a la recherche de nouveaux inhibiteurs

par ERIC ELLEINGAND

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de Marc Fontecave.

Soutenue en 1998

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La ribonucleotide reductase (rnr) est une enzyme clef qui catalyse la synthese des desoxyribonucleotides, precurseurs de la synthese de l'adn. La petite sous-unite de la rnr de classe i, nommee r2, contient un radical tyrosinyle essentiel pour son activite. Par consequent les piegeurs de radicaux sont de potentiels agents anti-proliferatifs. La structure tridimensionnelle de r2 montre que le radical est enfoui a l'interieur de la proteine. Dans cette these nous avons montre a l'aide de mutants diriges de r2, que la reactivite de ce radical vis a vis des phenols, hydrazines, dithionite, hydroxyuree et ascorbate peut etre changee par de petites modifications au niveau de l'environnement hydrophobe du site radicalaire. Ces resultats laissent penser que de petites molecules chimiques sont capables d'acceder au site radicalaire puisqu'elles sont capables d'interagir avec les residus amines de son environnement. La proteine r2 d'une nouvelle rnr de classe i, celle de m. Tuberculosis, a ete purifiee. La reactivite de son radical tyrosinyle vis a vis d'une serie de piegeurs de radicaux a ete examinee et comparee a celle des radicaux tyrosinyles d'autres rnrs de classe i (e. Coli, a. Thaliana et de souris). Cette etude a permis de mettre en avant la reactivite particuliere de thiols aromatiques et surtout celle du resveratrol, une phytoalexine naturelle, qui s'est avere un remarquable inhibiteur de la rnr de mammiferes et de plantes. Cette molecule pourrait ainsi avoir des applications en tant qu'agent anti-proliferatif ou chimiopreventif du cancer chez l'homme ou en tant qu'herbicide.


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  • Détails : 207 P.
  • Annexes : 171 REF.

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