Une approche structurale et fonctionnelle du domaine NBF1 de la protéine CFTR : implications pour la mucovisidose

par Jean-Philippe Annereau

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Yves Lallemand.

Soutenue en 1998

à Palaiseau, Ecole polytechnique .

Le président du jury était Bernard Roques.

Les rapporteurs étaient Jean-Claude Beloeil, Ian-Barry Holland.


  • Résumé

    Dans 70% des cas, la mucoviscidose est due à une délétion de la phenylalanine 508 dans la protéine cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), canal membranaire de la famille des transporteurs abc (atp binding cassette). Cette délétion, située dans un domaine cytoplasmique : nbf1 (nucleotide binding fold 1), altère l'intégrité structurale de la protéine cftr. De nombreuses études in vitro ont permis de prédire que le rôle de cftr est de réguler les mouvements d'ions chlorures à travers la membrane apicale des cellules épithéliales. Cependant, la mucoviscidose ne peut s'expliquer uniquement par une altération des mouvements ioniques. Aussi, pour rechercher de nouvelles fonctions pour cftr, une approche de modélisation moléculaire du domaine nbf1 de cftr a été réalisée par homologie avec les structures cristallographiques des domaines nbf et nbf de l'atpase fof1. Le modèle reconstruit montre d'une part que la mutation df508 se situe dans une région cruciale pour la stabilité du domaine nbf1, mais indique aussi une nouvelle topologie pour la proteine cftr, très proche des protéines de type abc. Dans le but de réaliser un échantillon pour des etudes structurales, les domaines recombinants de nbf1 de cftr, correspondant au nouveau modèle, ont été exprimés chez e. Coli puis purifiés. Ces éléments ont permis une relecture de la bibliographie existante sur cftr. Ainsi, des points communs étroits entre cftr et d'autres protéines abc ont pu être mis en évidence au niveau fonctionnel, mais aussi au niveau de la localisation et la régulation de leur expression (notamment avec mrp : multidrug resistance protein). Ces similitudes fonctionnelles ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Une approche innovante serait en effet de complémenter l'absence de cftr par d'autres protéines abc dont les fonctions se recouvrent et dont l'expression est activable par des drogues connues.

  • Titre traduit

    Towards structure and function of nbf1 domain of cftr : implications for cystic fibrosis


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (185-[16] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 183-192, 78 réf.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHA 12413
  • Bibliothèque : École polytechnique. Bibliothèque Centrale.
  • Disponible pour le PEB

Cette version existe également sous forme de microfiche :

  • Bibliothèque : Université de Lille. Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de Sciences Humaines et Sociales.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 1998EPXX0015
  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
  • PEB soumis à condition
  • Bibliothèque : École polytechnique. Bibliothèque Centrale.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.