Une approche structurale et fonctionnelle du domaine NBF1 de la protéine CFTR : implications pour la mucovisidose

par Jean-Philippe Annereau

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Yves Lallemand.

Soutenue en 1998

à l'EP .


  • Résumé

    Dans 70% des cas, la mucoviscidose est due a une deletion de la phenylalanine 508 dans la proteine cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), canal membranaire de la famille des transporteurs abc (atp binding cassette). Cette deletion, situee dans un domaine cytoplasmique : nbf1 (nucleotide binding fold 1), altere l'integrite structurale de la proteine cftr. De nombreuses etudes in vitro ont permis de predire que le role de cftr est de reguler les mouvements d'ions chlorures a travers la membrane apicale des cellules epitheliales. Cependant, la mucoviscidose ne peut s'expliquer uniquement par une alteration des mouvements ioniques. Aussi, pour rechercher de nouvelles fonctions pour cftr, une approche de modelisation moleculaire du domaine nbf1 de cftr a ete realisee par homologie avec les structures cristallographiques des domaines nbf et nbf de l'atpase fof1. Le modele reconstruit montre d'une part que la mutation df508 se situe dans une region cruciale pour la stabilite du domaine nbf1, mais indique aussi une nouvelle topologie pour la proteine cftr, tres proche des proteines de type abc. Dans le but de realiser un echantillon pour des etudes structurales, les domaines recombinants de nbf1 de cftr, correspondant au nouveau modele, ont ete exprimes chez e. Coli puis purifies. Ces elements ont permis une relecture de la bibliographie existante sur cftr. Ainsi, des points communs etroits entre cftr et d'autres proteines abc ont pu etre mis en evidence au niveau fonctionnel, mais aussi au niveau de la localisation et la regulation de leur expression (notamment avec mrp : multidrug resistance protein). Ces similitudes fonctionnelles ouvrent de nouvelles perspectives therapeutiques. Une approche innovante serait en effet de complementer l'absence de cftr par d'autres proteines abc dont les fonctions se recouvrent et dont l'expression est activable par des drogues connues.


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  • Détails : 1 vol. (185-[16] p.)
  • Annexes : 78 REF.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : TPHA 12413
  • Bibliothèque : École polytechnique. Bibliothèque Centrale.
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