Fonctions de la proteine de nucleocapside ncp7 du virus humain hiv-1 dans la replication virale, et mecanisme d'action d'inhibiteurs anti-ncp7 de type diba

par LIONEL BERTHOUX

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Jean-Luc Darlix.

Soutenue en 1998

à École normale supérieure (Lyon) .

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  • Résumé

    La proteine de nucleocapside ncp7 du hiv, l'agent responsable du sida, est une petite proteine basique avec deux doigts a zinc. Des travaux anterieurs ont montre son implication dans l'assemblage des proteines virales et leur maturation, ainsi que dans l'encapsidation specifique de l'arn viral. La premiere partie de mon travail a consiste a etudier par mutagenese dirigee le role de la region n-terminale 1-14 precedant le premier doigt a zinc de la ncp7, dans le contexte viral. Les resultats montrent un role concerte des residus basiques de cette region dans l'encapsidation de l'arn viral. Certaines mutations interferent aussi avec la maturation des polyproteines virales gag et gag-pol. En outre, j'ai pu montrer pour la premiere fois un role de la ncp7 dans la synthese de l'adn proviral et aussi dans sa stabilite in vivo. Dans un deuxieme temps, l'effet d'inhibiteurs de hiv (les dibas), capables d'ejecter l'ion zinc des doigts a zinc de la ncp7 a ete analyse. Grace a un systeme experimental base sur un seul cycle replicatif, j'ai mis en evidence que ces composes peuvent interferer au niveau de la production de particules virales tout comme au niveau de l'infection de nouvelles cellules, ce qui les distingue des inhibiteurs enzymatiques (anti-proteases et anti-reverse transcriptases). De plus j'ai pu caracteriser un effet qualitatif et quantitatif de ces composes sur la maturation des proteines virales, et un effet additionnel sur la structure du coeur viral. Ces observations aboutissent a une proposition de mecanisme quant a l'action de ce type de molecules. Un autre aspect de mon travail de these, realise en collaboration avec une autre equipe, est l'etude fonctionnelle du dimerization initiation site de hiv-1 dans le contexte viral. Les resultats obtenus suggerent un double role de cette structure, dans l'encapsidation de l'arn viral ainsi qu'au niveau de la reverse transcription.


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  • Détails : 97 P.
  • Annexes : 255 REF.

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