Mise en evidence de deux voies complementaires de la transformation des cellules primaires aviaires par l'oncoproteine vjun

par STEPHANIE HUGUIER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Marc Castellazzi.

Soutenue en 1998

à École normale supérieure (Lyon) .

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  • Résumé

    L'oncoproteine vjun transforme les fibroblastes primaires embryonnaires aviaires (cef) en culture et induit la formation de tumeurs chez le poulet. Ce facteur de transcription agit sous forme d'heterodimere avec les proteines des familles jun, fos et atf dont la caracteristique commune est un domaine de dimerisation de type leucine zipper. L'ensemble des dimeres compose le complexe transcriptionnel ap-1. Nous avons cherche a connaitre la contribution respective des differents heterodimeres formes par vjun au cours de la transformation. Pour cela, nous avons utilise des mutants de dimerisation de cette proteine ayant des affinites preferentielles pour fra2 ou atf2, les seuls membres de ap-1 presents avec vjun dans les cef transformes. Parmi ces mutants, deux induisent selectivement un critere majeur de la transformation in vitro : vjun-m1 induit la croissance en milieu appauvri en facteurs de croissance (ou en bas serum) et vjun-m0 induit la croissance en milieu semi-solide (ou en agar), leur expression conjointe retablissant les deux programmes de la transformation. Dans les cellules transformees par vjun-m1, l'activite transactivatrice ap-1 est maximale sur un promoteur a sites specifiques jun : atf2 alors qu'elle est maximale sur un promoteur a sites specifiques jun : fra2, avec vjun-m0. Ces resultats nous amenent a proposer un modele dans lequel la transformation par vjun fait intervenir deux voies independantes et complementaires : 1) la croissance en bas serum qui serait controlee par les dimeres jun : atf2, 2) la croissance en agar qui serait sous la dependance des dimeres jun : fra2. Une consequence du modele est l'implication de atf2 dans la transformation par vjun. Bien que la surexpression de atf2 ne transforme pas les cef, nous avons montre que sa coexpression avec vjun ou vjun-m1, qui a une plus forte affinite pour atf2, exacerbe la proliferation des cellules en bas serum par rapport a vjun seul. Dans l'animal, vjun-m1 forme des fibrosarcomes beaucoup plus efficacement que vjun, la frequence et la vitesse d'apparition de ces tumeurs etant, la aussi, stimulees par atf2. Ces resultats demontrent pour la premiere fois que atf2 est capable de cooperer avec vjun, vraisemblablement sous forme d'heterodimere atf2 : vjun, pour induire la croissance en bas serum in vitro et a la formation des tumeurs in vivo.


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  • Détails : 184 P.
  • Annexes : 182 REF.

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