Etude de la differenciation nerveuse induite par l'acide retinoique dans la lignee tumorale humaine nt2. Application au traitement des gliomes malins chez l'homme

par AGNES LANGLOIS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Duval.

Soutenue en 1998

à Caen .

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  • Résumé

    Les cellules humaines de carcinome embryonnaire nt2 ont ete differenciees en cellules nerveuses sous l'effet de l'acide retinoique tout-trans (art, 10##5 m). Puis les cellules nerveuses postmitotiques ont ete selectionnees par un inhibiteur mitotique, l'ara-c (10##5 m). Nos resultats indiquent que l'induction de la differenciation par l'art s'accompagne d'une mort cellulaire et d'une inhibition de la proliferation. Les cellules nerveuses obtenues sont d'une part des cellules neuronales, et d'autre part des cellules gliales. Ces cultures mixtes repondent au glutamate par l'intermediaire de recepteurs glutamatergiques ionotropiques de type nmda et non-nmda. La mort excitotoxique concerne les cellules neuronales, qui expriment les sous-unites nr1 et nr2a/b caracteristiques des recepteurs nmda corticaux chez les mammiferes. Nos resultats suggerent l'existence d'une cooperation entre les deux types de recepteurs ionotropiques, et d'une participation des cellules gliales a la capture du glutamate, au cours de la mort excitotoxique. Ce modele offre donc la possibilite d'etudier in vitro : 1) la nature et la regulation de l'expression des genes repondant a l'art dans des cellules humaines en cours de differenciation, 2) la participation des cellules neuronales a des cellules gliales, lors de la mort excitotoxique et des mecanismes moleculaires associes. Nous avons teste l'acide retinoique in vitro comme agent therapeutique potentiel dans le traitement des gliomes malins, sur des cultures cellulaires de glioblastome etablies a partir de l'exerese chirurgicale des tumeurs. Nos resultats montrent une elimination partielle de ces cellules suite a une application unique d'art, indiquant l'existence de cellules resistantes a cette drogue. Les causes de cette resistance pourraient etre en partie determinees dans ce modele. Dans l'etat actuel de nos connaissances, il parait vraisemblable que la resistance de ces cellules puisse etre en partie vaincue par l'utilisation d'analogues de synthese non metabolisables. Il reste neanmoins a envisager la probabilite que les retinoides seuls ne suffisent pas a eliminer toutes les cellules tumorales et en consequence il semble necessaire de developper l'association des agents differenciants avec des agents antimitotiques dans le traitement des gliomes malins.


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Informations

  • Détails : 285 P.
  • Annexes : 311 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
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