Deracemisation par protonation enantioselective d'enolates d'amides et synthese des deux enantiomeres d'un antagoniste des recepteurs m2

par Juliette Martin

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de MARIE CLAIRE LASNE.

Soutenue en 1998

à Caen .

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  • Résumé

    Les deux enantiomeres d'un antagoniste puissant et selectif des recepteurs muscariniques m#2 ont ete synthetises. La premiere approche, realisee en 6 etapes, requiert le dedoublement de la 2(n,n-dipropylaminomethyl)piperidine. La seconde, effectuee en 7 etapes, utilise un enantiomere commercial de l'acide pipecolique. L'evaluation in vitro de leurs affinites pour les recepteurs m#2 a montre que l'enantiomere (r)() est plus affin que l'isomere (s)(+). Les difficultes rencontrees pour reproduire le dedoublement, le cout des enantiomeres de l'acide pipecolique nous ont conduit a developper une synthese asymetrique des pipecolamides basee sur la protonation enantioselective de leurs enolates. L'etude des differents parametres experimentaux de la deracemisation a montre l'importance, en particulier, du choix de la base utilisee pour preparer l'enolate et de celle de la source chirale. Les meilleurs resultats (rendement : 6080% ; ee > 95%) ont ete obtenus en utilisant respectivement sec-buli et une aniline chirale ou l'ephedrine. La possibilite de choisir l'ephedrine () ou (+) permet la preparation de l'un ou l'autre des enantiomeres du pipecolamide etudie. Des experiences de deuteriation ont permis de preciser l'origine du proton et le role de la source chirale. L'etude rmn#1h et #1#3c du melange reactionnel obtenu apres deprotonation, suggere que les enolates z et e du pipecolamide sont formes dans des proportions 25/75 (melange de rotameres). Un modele a ete propose pour l'etat de transition. Une nouvelle voie d'acces a l'acide pipecolique enrichi (rendement 51% ; ee 99%) a partir du racemate utilisant la deracemisation d'un pipecolamide a ete developpee. La deracemisation par protonation enantioselective du pipecolate de methyle et celle de pipecolamides secondaires ont ete etudiees. Dans les meilleurs cas, les exces enantiomeriques n'excedent pas 40%.


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Informations

  • Détails : 300 P.
  • Annexes : 398 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Disponible pour le PEB
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