N-dealkylations oxydatives de la methadone et de la buprenorphine. Identification de l'isoforme cytochrome p450 impliquee. Extrapolations aux interactions medicamenteuses

par CHRISTELLE IRIBARNE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de François Berthou.

Soutenue en 1998

à Brest .

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  • Résumé

    La methadone et la buprenorphine sont utilisees dans les programmes de substitution de dependances aux opiaces. Neanmoins, pour permettre un traitement optimum et ainsi eviter des rechutes vers la toxicomanie, il est important de connaitre la nature des enzymes responsables de leurs biotransformations, et ainsi les interactions medicamenteuses previsibles. L'etude in vitro de leurs dealkylations par des preparations microsomales hepatiques humaines a permis d'etablir que le cytochrome p450 3a4 catalyse majoritairement ces reactions. La demarche consiste en cinq etapes : 1. Determination des activites dans un panel de preparations microsomales, 2. Correlations avec d'autres activites p450-dependantes, 3. Action d'inhibiteurs chimiques specifiques, 4. Immuno-inhibition par anticorps polyclonaux anti-p450 3a4, 5. Capacite metabolique de p450 humains heterologues. Nous avons ensuite montre que la methadone n'est pas un inhibiteur suicide des p450, mais un inhibiteur reversible du p450 3a4. Le cytochrome p450 3a4 est repressible et inductible par de nombreux xenobiotiques. De plus, il est implique dans le metabolisme d'environ 50% des medicaments presents sur le marche. Il en resulte que des interactions medicamenteuses sont probables. Nous avons etabli in vitro l'existence d'interactions entre ces substituts et la fluvoxamine ou la fluoxetine (inhibiteurs de la recapture de la serotonine), et avec le ritonavir, l'indinavir ou le saquinavir (inhibiteurs de la protease vih). Nous avons extrapole ces resultats a la situtation in vivo en appliquant un modele mathematique faisant intervenir le type d'interaction, les constantes cinetiques de chaque produit et les concentrations plasmatiques. Le ritonavir inhibe tres fortement le metabolisme des deux substituts, et la fluvoxamine inhibe legerement la demethylation de la methadone. Dans la derniere partie, nous avons verifie que le metabolisme de la methadone par les p450 fait intervenir ses deux enantiomeres.


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  • Détails : 195 P.
  • Annexes : 176 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Bretagne Occidentale. Service commun de la documentation Section Droit-Sciences-STAPS.
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