Etude des interactions de dérivés de la daunomycine avec un hexanucléotide : structures tridimensionnelles des complexes d'intercalation, étude comparative des affinités

par Pascale Saminadin

Thèse de doctorat en Instrumentation et mesures

Sous la direction de CHRISTIAN COURSEILLE.

Soutenue en 1998

à Bordeaux 1 .

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  • Résumé

    Les anthracyclines sont les composes anti-cancereux les plus utilises en chimiotherapie. Elles agissent en s'intercalant entre les paires de bases de l'adn. L'allongement et la deformation de l'adn inhibent l'activite des topoisomerases i et ii lors du cycle de replication de l'adn. Le laboratoire de synthese et reactivite des produits naturels a poitiers a synthetise cinq anthracyclines : quatre sont des derives de la daunomycine, la cinquieme est un derive de la rhodomycine. Ces cinq composes possedent une activite cytotoxique interessante qui a justifie l'etude de leurs interactions avec l'adn. Nous avons choisi la sequence d(cgatcg) avec deux sites d'intercalation cpg. L'etude structurale par diffraction des rayons x des complexes d(cgatcg)-3' -cyanomethyl-daunomycine et d(cgatcg)-3' -cyanomethyl-2-methoxyethyl-daunomycine a la resolution de 1,5 et 2,0 a respectivement a ete realisee. Les cristaux de ces complexes sont isomorphes a ceux du complexe connu d(cgatcg)-daunomycine. Les interactions entre ces deux intercalants et la double helice d(cgatcg)#2 sont detaillees et comparees a celles qui existent entre la daunomycine et la meme double helice d(cgatcg)#2. La mesure des temperatures de fusion des complexes d(cgatcg) avec les cinq composes a ete realisee afin de comparer l'influence des cinq composes sur la stabilite de la double helice. Ces mesures combinees a celles des constantes d'equilibre d'association globales montrent que ce sont les composes 3'-morpholino-daunomycine et 3'-cyanomethyl-2-methoxyethyl-daunomycine qui ont le plus d'affinite pour la sequence d(cgatcg).

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  • Détails : 201 p

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  • Cote : FTA 1883
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