Étude des interactions de dérivés de la daunomycine avec un hexanucléotide : structures tridimensionnelles des complexes d'intercalation, étude comparative des affinités

Interactions studies of daunomycin derivatives complexed with a hexanucleotide : 3D structures of intercalation complexes, affinity comparative study

• Auteur / Autrice : Pascale Saminadin
• Direction : Christian Courseille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Instrumentation et mesures
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Bordeaux 1

Résumé

Les anthracyclines sont les composes anti-cancereux les plus utilises en chimiotherapie. Elles agissent en s'intercalant entre les paires de bases de l'adn. L'allongement et la deformation de l'adn inhibent l'activite des topoisomerases i et ii lors du cycle de replication de l'adn. Le laboratoire de synthese et reactivite des produits naturels a poitiers a synthetise cinq anthracyclines : quatre sont des derives de la daunomycine, la cinquieme est un derive de la rhodomycine. Ces cinq composes possedent une activite cytotoxique interessante qui a justifie l'etude de leurs interactions avec l'adn. Nous avons choisi la sequence d(cgatcg) avec deux sites d'intercalation cpg. L'etude structurale par diffraction des rayons x des complexes d(cgatcg)-3' -cyanomethyl-daunomycine et d(cgatcg)-3' -cyanomethyl-2-methoxyethyl-daunomycine a la resolution de 1,5 et 2,0 a respectivement a ete realisee. Les cristaux de ces complexes sont isomorphes a ceux du complexe connu d(cgatcg)-daunomycine. Les interactions entre ces deux intercalants et la double helice d(cgatcg)#2 sont detaillees et comparees a celles qui existent entre la daunomycine et la meme double helice d(cgatcg)#2. La mesure des temperatures de fusion des complexes d(cgatcg) avec les cinq composes a ete realisee afin de comparer l'influence des cinq composes sur la stabilite de la double helice. Ces mesures combinees a celles des constantes d'equilibre d'association globales montrent que ce sont les composes 3'-morpholino-daunomycine et 3'-cyanomethyl-2-methoxyethyl-daunomycine qui ont le plus d'affinite pour la sequence d(cgatcg).