Etude de la voie d'activation lymphocytaire t cd28/b7 : mecanismes de transduction, role du complexe tcr/cd3 et modulation par la vitamine d 3

par Anne Peschard

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Couez.

Soutenue en 1998

à Angers .

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  • Résumé

    La molecule cd28 est decrite depuis plusieurs annees comme un co-stimulateur majeur de l'activation induite par le recepteur de la cellule t (le complexe tcr/cd3). Son interaction avec ses co-recepteurs b7. 1 et b7. 2, exprimes par les cellules presentatrices d'antigene, est necessaire pour obtenir une production de cytokines et une proliferation cellulaire optimale ainsi que pour prevenir l'etat d'anergie du lymphocyte t. Pour une meilleure comprehension des mecanismes de transduction associes a la molecule cd28 et de sa relation avec le complexe tcr/cd3, nous avons transfecte dans des thymomes murins tcr/cd3 et tcr/cd3 +, l'adnc de la molecule cd28 humaine. La caracterisation des transfectants obtenus montre que la production d'il-2 induite via cd28 necessite l'expression de surface du complexe tcr/cd3. Cependant, l'association de la pi3-kinase a cd28, evenement precoce de l'activation, se produit en l'absence de ce complexe. Ces resultats suggerent qu'une partie des signaux tranducteurs generes par cd28 serait dependante de son interaction avec le complexe tcr/cd3. Ces transfectants nous ont egalement permis de montrer que le motif di-proline n-terminal de la partie intracytoplasmique de cd28 est necessaire pour l'association et l'activation de la proteine tyrosine kinase itk. Dans ce travail de these, nous avons aussi etudie les effets de la 1,25-dihydroxyvitamine d 3 (1,25(oh) 2d 3) et d'un analogue moins hypercalcemiant, kh 1060, sur l'activation lymphocytaire t via la voie b7/cd28. Ces agents, aux proprietes immunomodulatrices bien etablies, inhibent directement la production d'il-2 induite par les voies cd3 ou cd28 dans notre hybridome t murin tcr/cd3 + transfecte par l'adnc de la molecule cd28 humaine. De plus, ils diminuent l'expression de la molecule b7. 2 a la surface de monocytes humains, mecanisme permettant probablement l'inhibition de la fonction accessoire des monocytes. Par ailleurs, la 1,25(oh) 2d 3 presente un interet particulier dans le systeme nerveux central. L'analyse de la modulation, par l'hormone, de l'expression de molecules immunologiques a la surface d'une lignee microgliale humaine a permis de montrer une diminution de la molecule apoptotique fas. Ainsi, par un tel mecanisme, la 1,25(oh) 2d 3 pourrait proteger la microglie activee de la mort cellulaire programmee decrite dans differents modeles d'inflammation. A l'inverse, la 1,25(oh) 2d 3 exerce un effet cytotoxique sur les gliomes. Celui-ci semble etre correle avec une diminution de l'expression du scfr (stem cell factor receptor), observee lors de notre analyse sur un gliome humain. L'ensemble de ce travail de these a permis, d'une part, de preciser la relation fonctionnelle entre la molecule co-stimulatrice cd28 et le complexe tcr/cd3, et d'autre part, de mettre en evidence une immunomodulation de la vitamine d 3 sur l'activation lymphocytaire t via la voie d7/cd28. Ces resultats presentent un interet pharmacologique important en vue de la creation de nouvelles drogues ou therapies immunosuppressives lors de maladies autoimmunes ou de transplantations d'organes.


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  • Détails : 48 p.
  • Annexes : 617 ref.

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