Contribution à l'étude des canaux sodium neuronaux : identification de partenaire moléculaire et ciclage dans l'axone

par Bernard Sampo

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Bénédicte Dargent.

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  • Résumé

    Si les canaux sodium sensibles au potentiel jouent un role important dans la generation et la propagation des potentiels d'action jusqu'a la terminaison nerveuse, ils interviennent aussi dans des processus complexes tels que l'integration des proprietes synaptiques. Mes travaux de these ont porte sur l'etude des proteines associees a l'unite fonctionnelle du canal sodium, la sous-unite , pour mieux comprendre la complexite de l'excitabilite neuronale. Des resultats obtenus ces dernieres annees au sein de notre laboratoire avaient mis en evidence deux populations de canaux sodium au cours du developpement neuronal ; la premiere est dite internalisable tandis que la deuxieme correspond a une fraction stabilisee a la membrane plasmique. Nous avons recherche si la sous-unite 1, une sous-unite auxiliaire du canal, pouvait etre impliquee dans la stabilisation du canal sodium. A la fois, l'analyse de l'expression des transcrits 1 et du complexe proteique 1 dans deux modeles de cultures primaires neuronales et au cours du developpement de l'hippocampe montre une correlation entre la mise en place des complexes 1 et la stabilisation des canaux sodium a la membrane plasmique. Nous avons ensuite axe nos travaux sur l'identification de nouveaux partenaires associes aux canaux sodium. Nous montrons ainsi que les canaux sodium des terminaisons synaptiques sont lies a la synaptotagmine. Cette proteine des vesicules synaptiques est impliquee dans le couplage entre l'entree calcique et la liberation des neurotransmetteurs dans les zones actives. Nous avons aussi observe que la synaptotagmine se lie au canal de facon dependante du calcium et que les proteines snares (syntaxine, vamp et snap-25) ne sont pas associees au complexe. Enfin, nous avons identifie, grace a des proteines recombinantes, le site de fixation de la synaptotagmine ; il s'agit de la boucle cytoplasmique reliant les domaines i et ii de la sous-unite du canal sodium. Compte tenu que cette region est impliquee dans la modulation du courant sodique par la proteine kinase a, il se pourrait que la synaptotagmine affecte le fonctionnement biophysique des canaux sodium. Dans le but de mieux comprendre la sequence d'evenements aboutissant a la distribution compartimentalisee des canaux sodium dans l'axone, nous avons etudie la distribution subcellulaire des canaux sodium au cours de l'etablissement de la polarite neuronale des neurones d'hippocampe de rat en culture. Nos resultats montrent que les canaux sodium sont directement cibles vers l'axone en cours d'elongation. En outre, ils forment un gradient proximo-distal decroissant dans la region initiale de l'axone, et ceci en l'absence d'oligodendrocytes. Puis, nous avons examine le role des sous-unites auxiliaires (1 et 2) dans l'adressage polarise des canaux sodium grace a des experiences de transfection dans les cultures de neurones d'hippocampe et dans les cellules mdck. Nos resultats indiquent que les sous-unites auxiliaires ne sont pas directement responsables du ciblage des canaux sodium vers l'axone et remettent en question l'equivalence entre la machinerie de tri axonale et apicale proposee dans la litterature.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (101 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.: f. 66-100

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : L30843
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