Etude des interactions et de ses conséquences fonctionnelles, des substrats (PI3K, GRB2) du récepteur hématopoîétique à activité tyrosine kinase : flt3

par Nathalie Beslu

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Patrice Dubreuil.


  • Résumé

    Le recepteur flt3 est un recepteur hematopoietique a activite tyrosine kinase de classe iii. L'interaction de ce type de recepteur avec leur ligand induit leur homodimerisation, et conduit a leur transphosphorylation sur les residus tyrosine. Ces residus une fois phosphoryles interagissent specifiquement avec les domaines sh2 de proteines cytoplasmiques, conduisant a la transduction du signal. Nous avons dans un premier temps, entrepris de muter ces residus tyrosine pour identifier les sites d'interaction de certains substrats avec flt3. Cela nous a permis de montrer que la sous-unite p#8#5 de la pi3'kinase interagit avec le residu y958 du recepteur, que les residus tyrosine 769 et 958 sont les sites d'interaction de la molecule adaptatrice grb2. Dans un deuxieme temps, nous avons etudie les consequences fonctionnelles de ces mutations en introduisant ces recepteurs mutes, par infection retrovirale, dans des populations cellulaires telles que : des fibroblastes, une lignee pro-lymphocytaire b et des cellules primaires mastocytaires. Nous avons montre que la perte d'interaction de la pi3k avec flt3 n'a pas d'effet sur l'internalisation du recepteur, ni sur le pouvoir mitogenique et transformant de ce dernier. De meme, la perte d'interaction de flt3 avec la proteine adaptatrice grb2 (mutations 769 et 958) n'a pas d'effet sur le pouvoir mitogenique du recepteur. En revanche, le pouvoir transformant de flt3 est tres fortement reduit. Cette inhibition est correlee a la perte de l'induction de l'activite mapkinase a long terme. Toutefois, l'inhibition de l'interaction de grb2 avec sos (activateur de la voie ras/mapk) a l'aide d'une drogue, n'a pas d'effet sur le pouvoir transformant de flt3 et restitue la capacite transformante du recepteur mute sur les 2 residus y769 et 958. L'interaction de grb2 avec le recepteur flt3 ne semble donc pas essentielle au pouvoir transformant de ce dernier. D'autres voies de transduction induites a partir de ces memes sites pourraient etre responsables de cette fonction.


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Informations

  • Détails : 184 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.f. 129-184

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 29481
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