Etude de la fonction et de la regulation de l'expression, dans la cellule tumorale, de l'inhibiteur des kinases dependantes des cyclines, p21#c#i#p#1

par NADIA BARBOULE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de Annie Valette.

Soutenue en 1997

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    La progression des cellules dans le cycle cellulaire est regulee par les kinases dependantes des cyclines (cdk) et leurs sous-unites regulatrices, les cyclines. L'inhibiteur des cdk, p21, en s'associant aux complexes cdk-cycline inhibe leur activite et bloque la progression des cellules dans le cycle. Nous avons montre que dans les tumeurs ovariennes, non seulement l'expression de p21 est heterogene et non correlee a l'index de proliferation mais aussi que la proteine p21 est fonctionnelle. L'augmentation concomitante de l'expression de regulateurs positifs du cycle (cdk2, cycline a, pcna) permet a la cellule tumorale d'echapper a l'action inhibitrice de p21. L'etude de la regulation de l'expression de p21 nous a permis de montrer que p21 joue un role a la transition g1/s en reponse a une cytokine, le transforming growth factor- (tgf- ) et dans la sortie des cellules de mitose en reponse a un dommage aux microtubules provoque par le taxol. Nos resultats indiquent que, en reponse au taxol (1) l'augmentation de l'expression de p21 observee n'est pas requise pour le blocage en mitose (2) l'augmentation de l'association de p21 a cdc2 est correlee a une inhibition de l'activite de cette kinase et a la sortie des cellules de mitose suggerant que p21 favorise une sortie prematuree des cellules de mitose ainsi que la formation de micronoyaux (3) une sortie plus lente de mitose et l'induction d'un processus d'apoptose sont observes dans les cellules n'exprimant pas p21 (4) la sensibilite des cellules augmente lorsque l'expression de p21 est diminuee par l'utilisation d'oligonucleotides p21 antisens. Ces donnees sont en faveur d'un role de p21 dans la sensibilite des cellules a une drogue cytotoxique, le taxol.


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  • Détails : 261 P.
  • Annexes : 500 REF.

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