Régulation de la prolifération des cellules tumorales nerveuses SKN-MC, coliques LoVo et pancréatiques AR4-2J par les peptides gastriniques

par Fabrice Nègre

Thèse de doctorat en Sciences biologiques, Pharmacologie

Sous la direction de Lucien Pradayrol.

Soutenue en 1997

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    La gastrine est une hormone peptidique dont la fonction principale est la stimulation de la secretion acide par les cellules parietales gastriques. L'amidation de l'acide amine carboxy-terminal est essentielle a la liaison du peptide avec son recepteur haute affinite. La gastrine etendue a son extremite carboxy-terminale par une glycine (g-gly) etait initialement consideree comme un precurseur biosynthetique depourvu d'effets biologiques. Depuis 1994, il a ete etabli que la g-gly regule la proliferation d'une lignee tumorale pancreatique de rat (ar4-2j). Les effets de la g-gly sont transduits par un recepteur haute affinite specifique. Nous avons, dans un premier temps, demontre que la g-gly etait biosynthetisee et secretee par les cellules de la lignee tumorale pancreatique ar4-2j. Nous avons ensuite montre que la secretion de g-gly etait modulee au cours de la proliferation, et que l'epidermal growth factor pouvait stimuler la production de g-gly. Nous avons ainsi mis en evidence une boucle de stimulation autocrine de la proliferation faisant intervenir la g-gly endogene. Dans la deuxieme partie des travaux, nous avons etudie la production de g-gly par des lignees cancereuses humaines d'origines digestives et nerveuses. Comme pour la lignee ar4-2j, nous avons pu demontrer que la g-gly est un facteur de croissance autocrine pour la lignee cancereuse colique lovo et pour la lignee de neuroblastome skn-mc. Nous avons egalement montre que la regulation de la proliferation des deux lignees par la g-gly, s'accompagnait d'une stimulation de l'activite enzymatique de l'ornithine decarboxylase. Enfin, nous avons analyse la structure des arnm de gastrine produits par les trois lignees etudiees. La presence des arnm normaux s'accompagne de l'expression d'arnm contenant un petit intron. La traduction de ces arnm incompletement episses pourrait conduire a la synthese d'un peptide, que nous avons nomme ng et qui est compose des douze premiers acides amines n-terminaux de la gastrine 34 et de 4 acides amines c-terminaux, codes par l'extremite 5' de la sequence intronique. L'utilisation de peptides de synthese correspondant aux peptides ng humain et de rat, a montre que ces peptides etaient capables de stimuler l'activite de la phospholipase a2 ainsi que la proliferation des trois lignees cancereuses.

  • Titre traduit

    Regulation of pancreatic ar4-2j, colonic lovo and nerve skn-mc tumour cell proliferation by gastrin peptides


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  • Détails : [6]-139 f.-[12] f. de pl

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  • Cote : 1997TOU30089

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