Altérations des adrénocepteurs intestinaux aux cours de l'iléite expérimentale chez le cobaye. Caractérisation, régulation physiopathologique et pharmacologie fonctionnelle

Alterations of intestinal adrenoceptors during experimental ileitis in the guinea-pig : characterization, pathophysiological regulation and functional pharmacology

• Auteur / Autrice : Jean-Pierre Martinolle
• Direction : Rafael Garcia-Villar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (mici) sont associees a des troubles moteurs intestinaux. L'importance du systeme adrenergique dans la regulation de la motricite digestive, ainsi que les alterations structurales et fonctionnelles affectant ce systeme au cours des mici, suggerent qu'une modification des populations, de l'affinite ou de la fonction contractile des adrenocepteurs intestinaux pourrait contribuer a ces troubles moteurs physiopathologiques. Afin de tester cette hypothese, nous avons developpe et caracterise de facon cinetique, un modele experimentalde jejuno-ileite, susceptible de reproduire chez le cobaye l'environnement inflammatoire observe dans les mici humaines. (1). L'inflammation intestinale, induite par l'instillation intraluminale d'acide trinitrobenzene sulfonique (tnbs), s'accompagne d'une diminution du poids corporel des animaux et de leur prise alimentaire, de modifications importantes de l'integrite de la paroi et de l'infiltration de la muqueuse par les immunocytes mono et polynuclees. (2). Par l'utilisation de radioligands adrenergiques selectifs, nous montrons que le developpement de l'inflammation experimentale de l'intestin, s'accompagne de modifications des populations jejunales d'adrenocepteurs consistant en une progressive up-regulation des adrenocepteurs 1 et 2 concomitante d'une down-regulation des adrenocepteurs au cours du temps. (3). L'utilisation de traitements in vivo a l'aide d'agents pharmacologiques a potentialite anti-inflammatoire a permis de decrire partiellement, les mecanismes et les mediateurs contribuant a la genese de ces alterations, suggerant le role du monoxyde d'azote, des leucotrienes et des mediateurs mastocytaires dans la regulation pathologique inverse des adrenocepteurs intestinaux. (4). Par le biais d'etudes pharmacologiques de contractilite musculaire dans un systeme de superfusion in vitro, nous avons tente de correler les alterations des populations des adrenocepteurs membranaires a des modifications fonctionnelles. Realisees au niveau du muscle lisse ileal, ces etudes montrent une disparition de la reponse contractile musculaire a la stimulation 1 et 2 adrenergique au cours de l'inflammation. Une alteration de la reponse contractile a d'autres neurotransmetteurs ou mediateurs classiques intestinaux est egalement observee. Le profil contractile basal des deux couches est modifie mais les mecanismes contractiles non medies par des recepteurs sont conserves. (5). Par des pre-traitements in vitro a l'aide de mediateurs pro-inflammatoires, nous montrons l'efficacite de l'interleukine-1 a moduler la reponse musculaire -adrenergique. Enfin, par l'utilisation d'un modele in vivo de denervation, nous montrons que les modifications fonctionnelles des adrenocepteurs intestinaux observees au cours de l'inflammation pourraient en partie refleter des alterations affectant leur innervation. Les modifications du nombre et de la fonction des adrenocepteurs intestinaux pourraient en partie participer aux alterations de la motricite digestive associees a l'inflammation. Des regulations homologues en reponse a une denervation fonctionnelle et des regulations heterologues par des mediateurs de l'inflammation liberes en grandes quantites lors du processus inflammatoire pourraient etre a l'origine de ces modifications.