Exploration topologique et pharmacologique des sites polyamines associes aux recepteurs ionotropes n-methyl d-aspartate et nicotinique a l'aide d'une sonde photoactivable : l'azidophenylspermine

par SOLANGE GAMBS

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de MAURICE GOELONER.

Soutenue en 1997

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les informations structurales concernant les sites polyamines des recepteurs couples a un canal proviennent essentiellement de la mutagenese dirigee. L'interpretation des donnees ainsi obtenues n'est pas sans ambiguite et, a defaut de donnees cristallographiques decisives, la confrontation d'approches structurales differentes est necessaire. La modification chimique des sites polyamines associes aux recepteurs nicotiniques et nmda par marquage de photoaffinite peut contribuer efficacement a l'avancee des connaissances du site de liaison en permettant l'identification des acides amines directement impliques dans l'interaction ligand-recepteur. Cette technique a montre toute son efficacite dans l'identification de residus participant a la structure du site de liaison de l'acetylcholine sur le recepteur nicotinique et a ainsi apporte des elements d'information de premier ordre dans la comprehension structurale et fonctionnelle des recepteurs de cette famille. Nous nous sommes proposes dans ce travail de these de localiser, par la technique de marquage de photoaffinite, les sites polyamines des recepteurs nicotinique et nmda. Cette etude structurale a pour objectif de fournir une description moleculaire des sites polyamines et ainsi de mieux comprendre la structure et le fonctionnement de ces recepteurs. Au cours de cette etude nous avons realise plusieurs etapes. Le ligand photosensible, azidophenylspermine, a ete synthetise sous forme tritiee et non tritiee ; ce derive genere par irradiation, une espece alkylante tres reactive et peu discriminante vis-a-vis des residus cibles. Puis nous avons etudie son activite pharmacologique et ses proprietes de liaison en absence de lumiere, mis au point le photomarquage et entrepris l'analyse des recepteurs marques en vue de la caracterisation des acides amines modifies. Une fois complets ces resultats devront permettre de completer et/ou valider les donnees actuelles de mutagenese dirigee et de completer les modeles structuraux existants du recepteur nmda ; dans le cas du recepteur nicotinique on espere obtenir les premieres informations structurales concernant ce site.


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Informations

  • Détails : 175 P.
  • Annexes : 362 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
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