Etude des effets de la surcharge et de la depletion en fer dans des cultures de cellule hepathique : toxicite, proliferation

par NORCHEN CHENOUFI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Gérard Lescoat.

Soutenue en 1997

à Rennes 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le role du fer dans la survenue de lesions hepatiques, fibrose et carcinome hepatocellulaire est fortement suspecte chez l'homme. En effet les donnees cliniques suggerent notamment que le fer pourrait etre un element determinant dans la survenue d'un carcinome hepatocellulaire non seulement au cours des maladies de surcharge en fer comme l'hemochromatose genetique, mais aussi au cours de maladies chroniques du foie au depart sans rapport avec une anomalie du metabolisme du fer. Notre travail a fait appel a des modeles in vitro qui sont de tres bons modeles pour l'etude de la surcharge et de la depletion en fer ; ils peuvent reproduire des situations rencontrees chez l'homme in vivo. En effet, l'hepatocyte plaque tournante du metabolisme du fer, presentant des caracteristiques interessantes pour cette etude. Le but de notre travail a consiste en utilisant differents modeles de culture cellulaires hepatiques : 1- a confirmer la toxicite de la surcharge en fer realisee par le fer-citrate, la forme biochimique de fer fortement augmentee dans le plasma au cours de l'hemochromatose genetique en raison de la saturation totale de la transferrine circulante ; 2- a evaluer de nouvelles molecules, chelatrices ou non du fer, et qui puissent permettre le traitement de la surcharge en fer dans les meilleures conditions de tolerance et d'efficacite. Nous avons etudie des hydroxypyridinones (cp20 et cp94) et des pyoverdines. 3- a etudier les mecanismes moleculaires susceptibles d'etre impliques dans le developpement de cancers hepatiques qu'il s'agisse de l'effet toxique du fer ou de son role dans la proliferation cellulaire ; 4- a rechercher l'effet de la deferiprone (cp20), nouveau chelateur oral du fer, et de la dfo sur la proliferation d'hepatocytes normaux ou transformes en culture. Au total, notre travail permet de mettre en evidence la toxicite du fer sur les hepatocytes. Cette toxicite qui peut entrainer des lesions de l'adn est probablement susceptible de favoriser l'apparition de carcinomes hepatocellulaires et ce d'autant que le fer semble capable de favoriser la proliferation d'hepatocytes dont la proliferation est prealablement stimulee. Par ailleurs les chelateurs du fer, dont la deferiprone, apparaissent capables de limiter fortement la toxicite liee au fer, ainsi que le niveau de proliferation d'hepatocytes normaux de porc en phase proliferative et celui de la lignee hepg2 en les bloquant respectivement en phase g1 et s. Ceci suggere que les traitements chelateurs du fer pourraient prendre une place dans le traitement non seulement des patients presentant une surcharge en fer secondaire, mais aussi dans les surcharges en fer d'origine genetique ainsi que dans les maladies chroniques du foie lorsqu'il existe un risque important de voir se developper un carcinome hepatocelluaire et meme dans son traitement. Toutefois de telles utilisations necessitent (1) de mieux preciser, a l'aide de modeles in vitro et in vivo, les mecanismes d'action des chelateurs du fer sur le cycle cellulaire des cellules normales et transformees, et (2) d'apprecier la tolerance de tels traitements, cibles sur le parenchyme hepatique chez les patients.

  • Titre traduit

    Effect of iron deficiency and overload in hepatic cellar cultures : toxicity, proliferation


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Informations

  • Détails : 120 P.
  • Annexes : 681 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 1996/160
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