Approches vers la synthese du chromophore de la neocarzinostatine et d'analogues

par PHILIPPE BERTUS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Patrick Pale.

Soutenue en 1997

à Reims .

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  • Résumé

    La neocarzinostatine (ncs) est un complexe proteinique possedant une activite antibiotique et anticancereuse tres puissante. Le chromophore (ncs chr), molecule de nature non proteinique, s'est revele etre la partie active de la proteine, l'apoproteine servant a stabiliser ce chromophore tres instable. Dans une premiere partie, nous avons presente les enediynes, une famille de produis naturels dont fait partie la neocarzinostatine. Les tentatives de synthese du ncs chr et les syntheses d'analogues ont ete ensuite rappelees. Nous avons propose une approche tres convergente pour conduire a la synthese totale du ncs chr ou d'analogues de celui-ci. La reaction-clef de cette retrosynthese est le couplage direct entre un alcene active et un epoxyalcyne. Apres une partie consacree a un recapitulatif des methodes connues de preparation d'enynes par couplage, nous avons tente d'appliquer ces methodes pour effectuer le couplage d'un triflate d'enol avec un epoxy alcyne, reaction non etudiee auparavant. Cette etude nous a conduit a mettre au point une nouvelle reaction basee sur un nouveau couple de catalyseurs, pd(pph3)4 et agi, en presence d'une amine encombree. Cette methode s'est averee efficace et compatible avec une grande variete de groupes fonctionnels et a permis d'acceder rapidement a la synthese d'epoxyenediynes. Le couplage direct d'alcynes proteges par un groupe trialkylesilyle avec les triflates d'enol a ete aussi etudie. Ce couplage a ete realise avec succes par l'utilisation du meme couple de catalyseurs-pd(pph3)4 et agi - en presence d'ions fluorure. La derniere partie de ce travail a ete axeee sur la synthese asymetrique du fragment cyclopentenique du ncs chr. Plus particulierement, la synthese de la (3r, 4r) 3,4-dihydroxy cyclopentanone protegee au niveau des fonctions hydroxyle a ete realisee en dix etapes avec un rendement global de 42 % a partir du tartrate de methyle.

  • Titre traduit

    Approachs toward the synthesis of neocarzinostatin chromophore and analogues


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Informations

  • Détails : 274 P.
  • Annexes : 242 REF.

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