Nephrotoxicités des immunosuppresseurs : l'hypothèse mitochondriale et ses implications pharmacologiques

par Nicolas Simon

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Paul Maurice Tillement.


  • Résumé

    La cyclosporine a est un immunosuppresseur largement utilise mais qui a l'inconvenient de developper des effets indesirables, au premier rang desquels une toxicite renale dose-dependante limite souvent ses indications et les posologies prescrites. De facon encore hypothetique, cette toxicite renale a ete consideree comme la consequence d'effets deleteres mitochondriaux de la cyclosporine a, associant une diminution de la synthese d'atp, une retention matricielle de ca#2#+ et une diminution du controle respiratoire. Nous avons etudie les effets mitochondriaux des principaux immunosuppresseurs utilises, soit seuls, soit associes selon les schemas therapeutiques utilises actuellement. Quatre tests ont ete utilises, les coefficients respiratoires, les mouvements de ca#2#+, la resistance au gonflement induit et le potentiel de membrane. La cyclosporine a, le tacrolimus, le sirolimus, l'azathioprine et les glucocorticoides diminuent le controle respiratoire mitochondrial d'une facon significative, quantitativement limitee mais dose-dependante. Seul le mycophenolate mofetil est sans action. Les effets inhibiteurs des premiers sont partiellement additifs (synergie partielle). L'explication la plus simple est qu'ils agissent par des mecanismes differents, la cyclosporine a par retention de ca#2#+ dans la matrice mitochondriale, le tacrolimus et le sirolimus inhibant le complexe iii de la chaine respiratoire independamment de tout effet sur le ca#2#+. Les glucocorticoides inhibent principalement le complexe iv. La correction de ces troubles mitochondriaux serait possible lorsqu'ils sont dus a une accumulation de ca#2#+. La trimetazidine restaure alors la synthese mitochondriale d'atp. Nous en concluons que l'amelioration de la tolerance renale des immunosuppresseurs pourrait passer par la protection des fonctions mitochondriales quand une accumulation calcique matricielle est previsible.

  • Titre traduit

    Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs : mitochondrial hypothesis and pharmacological inferences


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  • Annexes : Bibliogr. : 174 réf

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