Etudes en vue d'obtenir de nouveaux analogues d'alcaloides inhibiteurs specifiques de la topoisomerase i

par OLIVIER DABARD

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de EMILE BISAGNI.

Soutenue en 1997

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Cette these presente la synthese et la caracterisation de nouveaux analogues de la cyclobuxuphyllinine-m, compose inhibiteur specifique de la topoisomerase i. Ce travail nous a conduit a develloper deux nouvelles familles d'amino steroides : les derives n-substitues de la (z)-3-amino-4,4-dimethyl-pregn-5,17(20)-dien-16-one et les derives n-substitues de la (z)-3-amino-19-nor-pregn-1,3,5(10), 17(20)-tetraen-16-one a partir de la pregnenolone pour les premiers et de l'estrone pour les seconds. Ces syntheses ont permis de mettre en evidence : - l'obtention de la 4,4-dimethyl-20,20-ethanediyldioxy-pregn-5-en-2,3-aziridine par reduction de la 20,20-ethanediyldioxy-4,4-dimethyl-pregn-5-en-3-one oxime par lialh#4, - l'obtention de la 2,3-seco-2-cyano-4-methyl-pregn-3,5-dien-20-one par ouverture du cycle a de l'oxime citee precedement, - une reaction de transformation d'un groupement trifluoroacetyle protecteur des fonctions amines stable en milieu acide et hydrolysable en milieu basique, en un groupement methoxycarbonyle, protecteur des fonctions amines stable en milieu basique et hydrolysable en milieu acide, - une nouvelle voie de synthese de la 3-amino-estra-1,3,5(10)-trien-17-one a partir de l'estrone en 4 etapes dont l'etape clef est la transformation catalysee par un complexe de nickel (0), du derive triflate de l'estrone en 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-carbonitrile, precurseur de la synthese de derive 3-amino-estrone et de derives 3-aminomethyl-estrone, - l'application d'une reaction de deshydratation utilisant les conditions de mitsunobu pour la synthese de derives insatures de configuration z entre les carbone 17 et 20 des derives pregnenes en une etape a partir de l'alcool en 20 correspondant et suivant des conditions neutres et douces de reaction. Les activites biologiques des composes synthetises ont ete evaluees.

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