Syntheses de nouveaux derives de la galanthamine inhibiteurs de l'acetylcholinesterase resultats biologiques

par AUDE MARY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claude Thal.

Soutenue en 1997

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Ce travail concerne la synthese de nouveaux derives de la galanthamine, inhibiteurs de l'acetylcholinesterase. La galanthamine, alcaloide de la famille des amaryllidaceae, presente un interet therapeutique pour le traitement symptomatique de la maladie d'alzheimer. Trois modifications, basees sur la connaissance de la structure tridimensionnelle de l'acetylcholinesterase, ont principalement ete effectuees : - la creation d'une fonction iminium impliquant des reactions d'oxydation des amines tertiaires, - la formation de derives substitues sur le noyau aromatique impliquant des reactions de metallation, - la synthese de bis-ligands realisee par des reactions d'alkylation appropriees, soit de l'atome d'azote, soit de l'oxygene phenolique ; des syntheses de la norgalanthamine et de la o-demethylgalanthamine ont ete prealablement mises au point. Lors de la creation de la fonction iminium, des reactivites inattendues sont apparues, notamment l'hydroxylation du cycle aromatique de la galanthamine lors de la reaction de polonovski-potier ainsi qu'un rearrangement intramoleculaire de la chaine des derives n-alkyles, impliquant un intermediaire aziridinium, lors d'une oxydation en presence d'iode. Le phenomene d'hydroxylation a fait, en outre, l'objet d'une etude approfondie autorisant une interpretation. Au cours des reactions de metallation, des rearrangements du squelette de la galanthamine ont conduit a des structures originales. La seconde partie de ce travail a ete consacree a l'evaluation de l'activite anticholinesterasique des derives synthetises (test d'ellman) et a la recherche, au moyen de la modelisation moleculaire, de leurs mecanismes d'interaction avec l'acetylcholinesterase (docking). Plusieurs derives se sont reveles plus actifs que la galanthamine, notamment les derives iminiums et les bis-ligands. Les etudes de docking nous ont permis de proposer des sites de liaisons probables pour la galanthamine et ses derives au sein de l'enzyme.

  • Titre traduit

    Synthesis of new galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors biological results


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Informations

  • Détails : 206 P.
  • Annexes : 71 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013370
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