Optimisation de la radiotherapie interne des tumeurs neuroendocrines : de la m-iodo-benzylguanidine a la m-bromo-benzylguanidine apport de la miscropie ionique analytique a la connaissance de la distribution de dose resultant de l'utilisation potentielle des radio-analogues de la mibg

par Jérôme Clerc

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de PHILIPPE FRAGU.

Soutenue en 1997

à Paris 11 .

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  • Résumé

    La radiotherapie interne (rti) des neuroblastomes repose sur l'administration de metaiodobenzylguanidine (mibg), une molecule activement captee par les tissus exprimant le transporteur de la noradrenaline. L'utilisation therapeutique de la #1#3#1i-mibg reste toutefois decevante. Le but de ce travail est de presenter une tentative d'optimisation de la rti par la mibg, reposant sur l'amelioration de la dosimetrie tumorale et la modulation pharmacologique des cibles. Les donnees de la radiotherapie experimentale et l'experience clinique suggerent que d'autres parametres, distribution et debit de dose, doivent etre consideres en rti. Notre premiere demarche a ete d'etudier la captation de la mibg dans differents modeles experimentaux, derives de lignees tumorales de neuroblastomes (sk-n-sh et igr-n-835) et de pheochromocytome (pc-12). Avec la lignee sk-n-sh, nous montrons que la mibg n'est pas un substrat de la pompe p-gp, impliquee dans la chimioresistance liee au gene mdr, et que l'administration iterative de #1#2#5i-mibg induisait in vitro une defixation partielle des cellules traitees. Sur le plan methodologique, nous montrons que les xenogreffes sont le meilleur modele pour l'etude de la dosimetrie mibg. La specificite de la distribution de la mibg, obtenue en microscopie ionique analytique (mia), necessite une detection en haute resolution de masse sur des echantillons prepares par les cryomethodes. Nous montrons pour la premiere fois que la distribution de la mibg est cytoplasmique exclusive et tres heterogene a l'echelon multicellulaire, conduisant a une irradiation non uniforme avec l'#1#3#1i. Nous comparons ensuite la biodistribution (mia) et la dosimetrie de l'analogue brome (#7#6br-mbbg), emetteur positon de long parcours, a celles des variants radioiodes de la mibg. Nous suggerons enfin, une optimisation generale de la rti par la m(i,br)bg, integrant la distribution du traceur, la taille des cibles et leur modulation potentielle par l'interferon-gamma.


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  • Détails : 321 P.
  • Annexes : 509 REF.

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  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013360
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