Role de la phosphorylation des proteines membranaires dans la deshydratation des globules rouges drepanocytaires

par HASSANA FATHALLAH

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de FRANCOISE GIRAUD.

Soutenue en 1997

à Paris 11 .

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  • Résumé

    La drepanocytose est une maladie hereditaire caracterisee par la presence d'une hemoglobine anormale qui polymerise a faible pression partielle d'oxygene, entrainant la falciformation des globules rouges drepanocytaires (grss), et la permeabilisation de la membrane au ca#2#+, mg#2#+, na#+ et k#+, responsable de la deshydratation cellulaire. Nous avons demontre que la desoxygenation des grss s'accompagne d'une dephosphorylation non specifique des proteines membranaires. L'inhibition de ce phenomene par l'ester de phorbol (pma), activateur de certaines isoformes de proteine-kinase c(pkc) et par l'acide okadaique, inhibiteur de phosphatases, resulte en une diminution de la perte de k#+, une augmentation du gain de na#+ et une inhibition de la deshydratation cellulaire. Pour expliquer ces effets, nous avons recherche si l'activite des transporteurs ioniques impliques dans la deshydratation cellulaire (canal k#+ dependant du ca#2#+ (canal k(ca) et cotransport k/cl), ou susceptibles de prevenir cette deshydratation (echangeur na/h), etait regulee par phosphorylation. Apres avoir identifie les isoformes de pkc, et , nous avons demontre que l'activation de la pkc par le pma provoquait une augmentation de l'efflux de ca#2#+ et une inhibition du canal k(ca) stimule par la desoxygenation des grss. Cette inhibition resulterait a la fois de l'activation par phosphorylation de la pompe ca, qui previent l'augmentation de la concentration du ca#2#+ intracellulaire induite par la desoxygenation, et de la phosphorylation, soit du canal k(ca), soit d'une proteine regulatrice de son activite. De plus, la stimulation de la pkc par le pma stimule l'activite de l'echangeur na/h, participant ainsi a l'inhibition de la deshydratation des grss desoxygenes. En conditions de desoxygenation, le cotransport k/cl est inhibe par l'augmentation du mg#2#+ intracellulaire. Nous avons demontre cependant que l'activite du cotransport peut etre stimulee par la desoxygenation si la concentration en mg#2#+ est maintenue constante et suggere que cette activation resultait de sa dephosphorylation dans ces conditions. Ces resultats demontrent le role important des processus de phosphorylation sur l'activite des transporteurs ioniques impliques dans la deshydratation des grss.


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  • Détails : 182 P.
  • Annexes : 310 REF.

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  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013291
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