Nouveau modele de neurodegenerescence excitotoxique par inhibition du metabolisme energetique mitochondrial

par M-CAROLINE GUYOT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Mariannick Mazière.

Soutenue en 1997

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La maladie de huntington est une maladie neurodegenerative hereditaire caracterisee par des mouvements anormaux involontaires et une degenerescence selective du striatum. Un deficit de metabolisme energetique produisant indirectement un processus excitotoxique serait responsable de l'atteinte du striatum. Nous avons explore cette hypothese en etudiant, chez le rat, les effets neurotoxiques d'un inhibiteur de la succinate deshydrogenase (sdh), l'acide 3-nitropropionique (3np), administre par voie generale. Nous avons montre que le 3np, administre pendant plusieurs semaines, produit des lesions selectives du striatum presentant des caracteristiques histologiques tres similaires a celles observees dans la maladie de huntington. Notamment, les interneurones nadph-diaphorase sont relativement preserves, mais presentent une morphologie anormale comme dans la pathologie humaine. Par ailleurs, les troubles de la motricite induits par le 3np (bradykinesia, dystonies et anomalies de la marche) ressemblent par certains aspects a ceux observes dans la maladie. L'etude de l'inhibition de la sdh par le 3np in vivo a permis de demontrer que les lesions striatales apparaissent chez le rat pour un degre d'inhibition de l'enzyme similaire a celui observe dans la maladie de huntington, montrant que le modele reproduit egalement l'atteinte biochimique. Enfin, l'etude d'un agent antiglutamatergique, le riluzole, a permis d'une part de montrer l'implication du systeme glutamatergique dans la toxicite du 3np ; et d'autre part, de mettre en evidence l'interet du modele 3np pour tester les effets de nouveaux traitements neuroprotecteurs. Ces resultats renforcent l'hypothese qu'un deficit energetique chronique conduisant a un processus excitotoxique serai implique dans l'etiologie de la maladie de huntington. Ils montrent egalement l'interet du modele 3np chronique pour l'etude de la neurodegenerescence et l'evaluation de nouvelles therapies neuroprotectrices.

  • Titre traduit

    New model of excitotoxic neurodegeneration by inhibition of mitochondrial energetic metabolism


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Informations

  • Détails : 181 P.
  • Annexes : 285 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013286
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