Etude du polymorphisme des regions codantes et promotrices du locus c du complexe majeur d'histocompatibilite : application a la greffe de la moelle osseuse

par ZOHREH TATARI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Charron.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les antigenes de classe i (hla-a, -b et -c) jouent un role clef dans la reconnaissance des cellules cibles par les lymphocytes t cytotoxiques. Des etudes recentes ont montre que les molecules hla de classe i, en particulier celles de hla-cw interviennent dans l'alloreconnaissance par les cellules nk. En effet, la susceptibilite a la lyse par ces dernieres est correlee avec le dimorphisme des acides amines 77 et 80 situes dans le domaine 1 des molecules hla-cw. Le taux d'expression de hla-cw a la surface cellulaire est estime a environ 10% de celui des molecules -a et -b. Ceci est a l'origine des problemes rencontres lors du typage serologique. En effet, 20 a 40% des alleles -cw non definis par les techniques classiques de typage sont appeles blancs. L'objectif de ce travail est l'etude du polymorphisme des regions codantes et promotrices du locus c et l'evaluation de son role dans la greffe de moelle osseuse. Les difficultes de typage sus decrites, nous ont conduit a mettre au point pour la premiere fois une methode de genotypage par biologie moleculaire. La technique pcr-rflp adaptee au locus c et developpee dans notre laboratoire est basee sur l'amplification des regions hypervariables, suivie d'une digestion par des endonucleases de restriction. Cette methode nous a permis d'une part d'identifier la majorite des alleles precedemment decrits dans la litterature, et d'autre part de mettre en evidence deux nouveaux alleles inscrits hla-cw*1204 par le comite de nomenclature de hla. Par ailleurs, l'application de cette technique a une population de 93 couples patient transplante medullaire - donneur non apparente nous a permis d'essayer de definir l'eventuel poids de ces molecules en tant qu'antigene de transplantation. Cette etude a revele l'importance de la comptabilite des molecules -cw dans la severite de la gvhd (grade 2) lors de telles greffes (p = 0. 002). La derniere etape du travail a consiste a explorer le polymorphisme de la region promotrice. Nous avons ainsi defini des caracteres specifiques de locus et apporte une confirmation de l'existence de deux familles distinctes au sein du locus c. Cette etude a par ailleurs montre que le promoteur de ce locus presente une grande homologie avec celui du locus b. Ce qui pourrait temoigner d'une recente duplication d'un locus ancetral.


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Informations

  • Détails : 146 p.
  • Annexes : 214 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1997
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