Le facteur de transcription spi-1/pu. 1 et les erythroleucemies de friend : recherche des partenaires proteiques de spi-1/pu.1

• Auteur / Autrice : MARC HALLIER
• Direction : Françoise Moreau-Gachelin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Au cours de l'erythroleucemie aigue murine provoquee par le retrovirus de friend sffv (spleen focus-forming virus), le provirus en s'integrant dans le locus genomique spi-1 entraine la surexpression du gene spi-1. Le gene spi-1 code pour un facteur de transcription de la famille ets, le facteur hematopoietique spi-1/pu. 1. La surexpression de spi-/pu. 1 dans le proerythroblaste est correlee a l'emergence de clones proerythroblastiques malins bloques dans leur programme de differenciation. Pour approcher les mecanismes moleculaires de la fonction oncogenique de spi-1/pu. 1, nous avons recherche ses partenaires proteiques. Trois facteurs interagissant avec spi-1/pu. 1 ont ete identifies : les proteines tls (translocated in liposarcoma), p54 n r b (nuclear rna-binding protein, 54 kda) et psf (ptb-associated splicing factor). Ces facteurs sont des proteines liant l'arn potentiellement impliquees dans des mecanismes de regulation post-transcriptionnelle. Ces interactions impliquent le domaine de liaison a l'adn de spi-1/pu. 1 et les motifs de liaison a l'arn de tls et p54 n r b. Nous mettons en evidence d'une part, que tls reduit l'activite transcriptionnelle de spi-1/pu. 1 et d'autre part, que spi-1 inhibe la fixation de p54 n r b a l'arn. Nous avons montre que spi-1/pu. 1 est capable de se lier a l'arn et d'interferer in vitro et in vivo avec les processus d'epissage. Cette interference ne semble pas mettre en jeu une interaction de spi-1/pu. 1 avec le pre-arnm mais plutot une interaction de spi-1/pu. 1 avec des proteines impliquees dans le processus d'epissage. In vivo, nous observons que spi-1/pu. 1, tls et p54 n r b modulent l'epissage et ont des effets antagonistes sur la selection du site 5' d'epissage lors de l'epissage alternatif du minigene generique e1a. L'ensemble de ces resultats suggere que l'alteration de l'epissage alternatif par le facteur de transcription spi-1/pu. 1 pourrait etre un nouveau mecanisme implique dans la leucemogenese.