Chimiotherapie experimentale de la tuberculose et des infections generalisees a mycobacterium avium complex

par NACER LOUNIS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Grosset.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Bien que beneficiant d'un traitement d'efficacite proche de 100%, la tuberculose est encore responsable, chaque annee, a l'echelon mondial de plus de 8 millions de nouveaux cas et de 3 millions de morts (40%). Parallelement, l'epidemie de sida est responsable de tres nombreux cas d'infection opportuniste a mycobacterium avium complex (mac). L'une et l'autre de ces infections posent des problemes therapeutiques, principalement operationnels pour la premiere et encore scientifiques pour la seconde dans la mesure ou le nombre d'antibiotiques actifs sur mac est tres restreint. Ce sont ces problemes que nous nous sommes efforces d'aborder par le biais de la chimiotherapie experimentale. Les travaux de recherche qui ont fait l'objet des 11 publications qui forment le corps de la these sont classes en 2 groupes selon qu'elles ont trait au traitement de la tuberculose ou au traitement de l'infection a mac. Pour le traitement de la tuberculose, en particulier celui de la tuberculose a bacilles multiresistants, les fluoroquinolones et les aminosides sont les molecules les plus prometteuses. Dans le modele experimental murin, la sparfloxacine qui est huit fois plus bactericide que l'ofloxacine est presqu'aussi bactericide que l'isoniazide. La levofloxacine est 2 fois plus bactericide que l'ofloxacine. L'aminoside le plus bactericide sur m. Tuberculosis chez la souris est l'amikacine. La clarithromycine qui est un macrolide bactericide sur mac et sur m. Leprae chez la souris et chez l'homme n'est que faiblement bacteriostatique sur m. Tuberculosis chez la souris. La rifapentine, rifamycine a longue demi-vie (23,352,62h chez la souris et 14,11h chez l'homme) est chez la souris presqu'aussi bactericide sur m. Tuberculosis en administration hebdomadaire que la rifampicine (demi-vie 6,611,32h chez la souris et 2,46h chez l'homme) en administration quotidienne. Nous avons demontre que le traitement hebdomadaire par rifapentine+isoniazide+pyrazinamide prevenait la selection des mutants resistants et, a condition d'etre precede de 15 jours de traitement quotidien, etait aussi actif que le traitement tout le temps quotidien. Le traitement par la clarithromycine seule de la souris beige inoculee avec un nombre eleve de mac entraine la selection de mutants resistants a la clarithromycine. Seule de tous les antibiotiques eprouves (ethambutol, rifabutine, minocycline, etc), l'amikacine donnee en association avec la clarithromycine a ete capable de prevenir la selection des mutants resistants a la clarithromycine. La roxithromycine a, en culture cellulaire et dans le modele murin, une activite bactericide qui n'est pas significativement differente de celle de la clarithromycine. En revanche le krm-1648 a, malgre une cmi de 0,12 g/ml, un effet faiblement bacteriostatique. Pour atteindre l'objectif de l'oms qui est de guerir 85% des cas de tuberculose diagnostiques et de diagnostiquer 70% des cas existants, et pour traiter efficacement l'infection generalisee a mac, la recherche de nouvelles modalites therapeutiques est necessaire.

  • Titre traduit

    Experimental chemotherapy of tuberculosis and disseminated mycobacterium avium complex infections


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Informations

  • Détails : 179 P.
  • Annexes : 409 REF.

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