Le recepteur b3-adrenergique et la leptine dans le controle de la prise alimentaire chez le rat

par Sandrine Levasseur

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de FLORENCE REYL DESMARS.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le recepteur #3-adrenergique est le troisieme sous-type -adrenergique a avoir ete clone. Principalement exprime dans le tissu adipeux brun et blanc, il stimule la lipolyse et la thermogenese et joue, ainsi, un role dans le diabete et l'obesite. Trois formes moleculaires du recepteur #3 humain resultantes d'un epissage alternatif ont ete decrites (forme a de 402 aa, b de 414 aa et c de 408 aa). La premiere partie du travail a consiste en une etude pharmacologique, utilisant le modele des cellules cho transfectees avec les differentes formes de recepteurs #3 et les recepteurs #1 et #2. A partir de ce modele, nous avons caracterise un antagoniste selectif du recepteur #3, le sr59230a. Cet antagoniste deplace la liaison de #1#2#5icyp et inhibe l'adenylate cyclase stimulee par les agonistes #3 avec la hierarchie suivante : cho-#3c>>cho-#3b>cho-#3a>>cho-#1 et cho-#2. Le sr59230a ne possede pas les proprietes d'un agoniste inverse, contrairement au ici118,551 (antagoniste #2). De plus, nous avons mis en evidence que le recepteur #3 possede une activite basale constitutive, et qu'il existe sous deux etats (r et r#*) agissant selon un modele de cooperativite negative. Nous concluons que, parmi les formes moleculaires du recepteur #3 humain, la forme c humaine pourrait representer la forme physiologique. Le systeme nerveux autonome est connu pour stimuler les secretions de gastrine et de somatostatine par l'intermediaire du recepteur #2. Nous avons mis en evidence, par rt-pcr, le transcrit du recepteur #3 dans l'estomac et caracterise les proprietes cinetiques de ce recepteur, a l'aide d'un radiologand #1#2#5icyp. Ce recepteur #3 a ete localise sur les cellules g et d antrales, avec pour fonction de stimuler l'activite secretoire de ces cellules. Ces stimulations pourraient constituer des mecanismes complementaires de ceux mis en jeu par le recepteur #3 adipocytaire pour reguler la masse ponderale. Dans la derniere partie, nous avons montre que la cck endogene et exogene stimule la leptinemie in vivo chez le rat. Nous avons mis en evidence des recepteurs cck (rt-pcr et etudes de liaison) dans le tissu adipeux. L'activation de ces recepteurs ne modifie pas la secretion de leptine a partir d'adipocytes isoles transfectes ou non avec le gene ob. La leptine stimulee par la cck ne proviendrait pas donc du tissu adipeux. Nous avons decouvert que l'estomac etait une autre source de leptine mobilisable par la cck, qui pourrait expliquer l'effet de la cck in vivo. Les cellules secretant la leptine ont ete localisees dans les cellules principales du fond des glandes fundiques, qui secretent le pepsinogene. De plus, l'estomac exprime les recepteurs ob-r. En effet, nous avons identifie la forme longue (impliquee dans la signalisation intracellulaire) dans les muqueuses gastriques de rat et d'homme. Ces recepteurs ont ete localises sur des cellules endocrines antrales de rat, au niveau des cellules g a gastrine. En conclusion, la forme c du recepteur #3 et les peptides de la famille g/cck sont des elements de la regulation physiologique de la leptine. Nous avons elargi le systeme de la leptine a un nouvel organe, l'estomac, qui devrait constituer, en plus de l'hypothalamus, une cible privilegiee de la leptine.


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  • Détails : 241 P.
  • Annexes : 526 REF.

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  • Cote : TS1997
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