Recherche de l'implication de genes suppresseurs de tumeurs dans les leucemies aigues lymphoblastiques de l'enfant par cartographie deletionnelle et etude de genes candidats

par BENEDICTE GERARD

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de BERNARD GRANDCHAMP.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'observation de deletions recurrentes touchant les bras 6q, 9p et 12p dans le caryotype des blastes leucemiques suggerait la presence de genes suppresseurs de tumeurs dans ces regions. Afin de les identifier, nous avons adopte une approche par cartographie deletionnelle en recherchant des pertes d'heterozygotie au niveau tumoral. Cette etude, menee sur un grand nombre d'enfants atteints de leucemie aigue lymphoblastique, nous a permis de delimiter les plus petites regions communes de deletion pour ces trois regions. En ce qui concerne la region 9p21, nous avons pu montrer que la region communement deletee contenait le locus mtsi et excluait le gene mts2. Nous avons montre, par pcr quantitative, que le gene mts1/p16#i#n#k#4#a etait doublement delete dans environ 35% des lal de lignee b et chez tous nos patients presentant une lal de lignee t. En revanche, nous n'avons retrouve aucune mutation ponctuelle dans la sequence codante de ce gene. L'etude de la region 12p12-13 a revele que la cible des deletions concernait le gene tel/etv6 et excluait les genes p27#k#i#p#1 et gdid4. Les deletions du gene tel/etv6 sont observees dans environ 30% des lal de lignee b. Le second allele de tel/etv6 est inactive par un autre mecanisme mettant en jeu une translocation, la t(12;21)(p13;q22) induisant la synthese d'une proteine chimerique a activite oncogenique, tel/etv6-aml1. Deux hypotheses sont actuellement emises (i) l'inactivation du gene tel/etv6 potentialise simplement l'activite oncogenique de la proteine de fusion (ii) l'inactivation de ce gene constitue un evenement oncogenique independant et dans ce cas, tel/etv6 peut etre considere comme un gene suppresseur de tumeurs. Enfin, l'etude de la region 6q21 a permis de mettre en evidence une region commune de deletion de 6 cm. Nous ne possedons pas actuellement de gene suppresseur de tumeurs candidat dans cette region. L'analyse simultanee de ces trois loci chez un ensemble de 65 patients ayant une lal de lignee b a revele qu'il existait une apparente independance de ces alterations, certains patients presentant une anomalie sur les trois regions et d'autres, ne presentant aucune anomalie.


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Informations

  • Détails : 186 P.
  • Annexes : 220 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1997
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