Interactions entre recepteurs cellulaires et enveloppe du vih-1

par CHRISTIAN CALLEBAUT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de ARA HOVANESSIAN.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le vih infecte preferentiellement les lymphocytes t4 et les macrophages. L'infection virale necessite la fusion des membranes virale et cellulaire, et a la penetration du virus dans sa cellule cible. Cette fusion est conditionnee par une interaction specifique entre les glycoproteines d'enveloppe du virus et son recepteur cellulaire. Le recepteur cellulaire du vih est compose de plusieurs molecules, l'antigene cd4 son recepteur principal, un recepteur de chemokine et d'autres facteurs. L'objet de cette these est l'etude des interactions entre l'enveloppe du vih et ses recepteurs cellulaires, l'identification de nouvelles molecules impliquees, et le developpement de molecules capables d'inhiber ces interactions. Nous avons observe chez les malades infectes par le vih, une depletion selective des lymphocytes t cd4/cd26, suggerant que cette population lymphocytaire est infectee et eliminee par le vih. Nous avons montre que cd26 est un cofacteur a la molecule cd4 pour l'entree du vih, la formation de syncytium et induction de l'apoptose. Il existe une correlation etroite entre la cinetique des fonctions de l'enveloppe et le niveau de cd26. Enfin, nous avons montre qu'il existe une interaction entre l'enveloppe et cd26. Cd26 joue le role d'un cofacteur au recepteur du vih dans l'infection virale. Nous avons developpe un inhibiteur, 5k (ch#2n)pr-tasp, construit pour mimer des motifs de la boucle v3 de la gp120. C'est un inhibiteur puissant, stable et specifique contre les fonctions de l'enveloppe du vih. Il agit a de tres faibles concentrations (ic#5#0 = 0,5 m), et bloque l'infection d'isolats de laboratoire vih-1 et vih-2, l'infection des lymphocytes par des isolats primaires mais est sans effet sur le siv. Il se fixe specifiquement a la surface cellulaire sur trois proteines, nucleolin, phap-i et phap-ii. Ces trois proteines se fixent sur la boucle v3 du vih. Nous les avons nommees v3bps. Elles sont capables d'inhiber l'infection virale et de fixer la gp120 de differents isolats. Des anticorps contre ces proteines inhibent l'infection virale de nombreux isolats et sont specifiques de l'enveloppe du vih. Ces resultats demontrent que ces proteines sont des recepteurs de la boucle v3, et des cofacteurs potentiels pour l'entree et l'infection du vih.


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Informations

  • Détails : 295 P.
  • Annexes : 247 REF.

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  • Cote : TS1997
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