Etude comparative des effets de l'expression des genes e1b 19k et e1b 55k de l'adenovirus, et du gene bcl-2 humain sur la regulation de l'apoptose

par KAMAL-EDDINE BEN JILANI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jean-Claude Ameisen.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'apoptose est un processus physiologique et genetiquement regule de suicide cellulaire qui joue un role important dans les interactions hote/agents infectieux, en particulier au cours des infections virales et dans le fonctionnement du systeme immunitaire. Les proteines e1b 19k et e1b 55k sont capables de cooperer avec les proteines e1a pour promouvoir la transformation cellulaire. E1b 19k agit en bloquant l'apoptose induite par e1a et presente des caracteristiques fonctionnelles de survie similaires a celles de bcl-2. Les cellules de la lignee myeloide murine 32d meurent rapidement par apoptose apres le retrait d'il-3, la mort etant retardee par l'expression constitutive des genes de survie bcl-2 ou bcl-xl. Par transfection stable, nous avons observe que la proteine e1b 55k, comme bcl-2, retarde l'apoptose de ces cellules induite par retrait d'il-3, irradiation-, ou retrait d'il-3 et de serum, alors que la proteine e1b 19k est depourvue d'effet. L'analyse du cycle cellulaire, apres retrait d'il-3, montre que les transfectants e1b 55k survivent, comme les transfectants bcl-2, en g0/g1, mais que contrairement a l'expression de bcl-2, celle de e1b 55k permet aussi la survie des cellules dans la phase g2/m du cycle. Ces resultats indiquent que la proteine e1b 55k partage avec bcl-2, la capacite de reprimer et de retarder l'apoptose en reponse a differents inducteurs, dont le retrait de facteurs de survie et la survenue de lesions de l'adn ; mais ils suggerent aussi que les effets de ces deux proteines ne sont pas identiques. Dans la lignee lymphocytaire t humaine cem cd4#+, l'expression de e1b 19k, e1b 55k ou de bcl-2 previent l'apoptose induite par irradiation-, mais seule l'expression de e1b 19k ou de bcl-2 semble avoir un effet inhibiteur sur l'apoptose induite par le vih. Une augmentation de la replication virale est, par contre, observee dans les trois cas. Dans leur ensemble, ces travaux suggerent que les proteines e1b 19k, e1b 55k et bcl-2 exercent des effets distincts sur la regulation de l'apoptose, et sur l'activation et/ou la differenciation cellulaire, en fonction du type cellulaire dans lequel elles s'expriment, et de la nature des inducteurs du suicide cellulaire. Enfin, nous avons, parallelement explore l'effet, sur la regulation de la survie lymphocytaire b, de cytokines qui jouent un role essentiel dans l'orientation de la reponse immune, les cytokines th1 et th2, en etudiant la lignee lymphocytaire b murine wehi 279. Nous avons observe qu'une cytokine th1, l'ifn-, induit l'apoptose de ces cellules, un effet reduit par l'addition de deux cytokines th2, l'il-10 et l'il-4. L'utilisation d'oligodeoxynucleotides antisens du gene c-myc suggere la participation de l'expression de ce gene dans l'induction de la mort cellulaire. Bien que les cellules wehi-279 expriment fas (cd95), et soient sensibles a la ligation de fas, l'apoptose induite par l'ifn- n'implique pas un mecanisme dependant de l'expression du ligand fas par les cellules wehi-279. L'existence, et le role, de ces mecanismes dans les lymphocytes b primaires restent a explorer.


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  • Détails : 253 P.
  • Annexes : 294 REF.

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  • Cote : TS1997
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