Mecanismes radiobiologiques des associations concomitantes radiotherapie-poisons de topoisomerase ii

par JACQUES BALOSSO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de VINCENT FAVAUDON.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les associations radiotherapie-chimiotherapie concomitante (arcc), constituent l'une des principales modalites de traitements anti-cancereux. Un tres grand nombre d'arcc sont possibles vu la variete des drogues et des schemas d'irradiation disponibles. Aussi, des informations fondamentales sur les interactions de ces therapeutiques aux niveaux cellulaire et tissulaire sont-elles indispensables pour fournir des rationnels aux cliniciens. Ce theme a ete aborde avec deux poisons de topoisomerase ii, la pazelliptine (pze) et l'etoposide (eto), grace a une approche cellulaire. Des cultures cellulaires humaines et murines de 5 lignees differentes ont ete utilisees en croissance ou en inhibition de contact. Les irradiations (rx), de 0 a 10 gy, ont ete faites par des photons gamma ou x. L'elution de l'adn sur filtre permit la quantification des coupures simples ou double brin, le clonage in-vitro la mesure des survies cellulaires, la cytometrie de flux l'etude de la distribution dans le cycle cellulaire, et la representation isobolographique normalisee l'evaluation de la synergie des arcc. L'arcc pze-rx sur les cellules en croissance peut produire un effet supra-additif. Il n'y a pas de modification pharmacocinetique, mais une augmentation du taux des lesions residuelles et une forte cooperation cytocinetique par les redistributions dans le cycle cellulaire. Avec eto-rx sur les cellules en croissance la supra-additivite evolue en fonction du temps selon une courbe biphasique revelant 2 mecanismes de sensibilisation. Le premier est une hypersensibilite durant la phase de reparation des radio-lesions sub-letales, le second une hypersensibilite de la phase g2 post-rx. La pze et le vp16 n'ont aucun effet sur les cellules quiescentes sauf aux tres fortes doses avec la pze. Il n'y a pas d'effet sur la reparation des lesions potentiellement letales. Les sequences ou les deux traitements sont les plus proches dans l'ordre rx drogue produisent les interactions les plus synergiques. C'est resultats sont discutes dans la perspective d'une application clinique. Une conception unifiee des concepts du laboratoire et de la clinique est proposee, basee en particulier sur la terminologie des isobologrammes et sur l'etude des effets tardifs des arcc en clinique.


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Informations

  • Détails : 277 P.
  • Annexes : 247 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1997
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