Hemoglobine drepanocytaire : effets de mutations dans l'helice a de la sous-unite beta-globine sur les mecanismes de polymerisation

par SOPHIE LESECQ LE GALL

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Renée-Josée Pagnier.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Dans l'hemoglobine drepanocytaire (hbs), la substitution du residu beta6(a3) glutamyl polaire par une valine hydrophobe a la surface du tetramere diminue la solubilite de la desoxyhbs qui polymerise en longues fibres dans le globule rouge. La recherche d'une therapie inhibant la formation des fibres, base de la pathologie drepanocytaire, necessite une connaissance precise des mecanismes de polymerisation. L'unite structurale du polymere est un double brin de tetrameres stabilise par des contacts axiaux et lateraux. Le contact lateral specifique responsable de la polymerisation implique beta6val (site donneur) qui s'ajuste dans une poche hydrophobe d'un tetramere voisin. L'analyse cristallographique a montre que l'helice a de la chaine beta s, porteuse de la mutation drepanocytaire, est le siege de rearrangements locaux, comparee a une chaine normale. Afin de preciser l'importance de la structure tertiaire et de la stabilite de l'helice a dans les mecanismes de polymerisation, nous avons utilise l'ingenierie des proteines pour modifier des residus proches du site donneur : beta5(a2), 7(a4), 10a(7) et 132(h10), en association ou non avec beta6val. La modelisation moleculaire indique que ces mutations sont susceptibles de modifier plus ou moins la conformation de l'helice a, en fonction du site et de la nature de la mutation. L'inhibition de la polymerisation des doubles mutants indique que les sites mutes jouent un role dans le positionnement et la flexibilite de l'helice a d'une part par la nature de l'acide amine et d'autre part par les interactions mises en jeu avec l'helice h, donnant a l'helice a une conformation favorable au contact lateral. L'etude d'hb recombinantes apporte des informations structurales complementaires sur le polymere de desoxyhbs permettant a long terme d'envisager une therapie genetique par production d'une hb inhibant la polymerisation a faible concentration ou la mise au point de drogues anti-polymerisantes.


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Informations

  • Détails : 179 P.
  • Annexes : 185 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1997
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