Les retards de croissance hereditaires chez l'homme. Contribution a l'analyse moleculaire et cellulaire du recepteur de l'hormone de croissance et de ses isoformes

par FLORENCE DASTOT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de SERGE ANSELEM.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La croissance depend de l'hormone de croissance (gh), mais aussi d'autres facteurs de l'axe somatotrope, qui regulent la synthese et la secretion de la gh, et transmettent les actions biologiques de cette hormone aux organes cibles. Les pathologies hereditaires de la croissance peuvent donc resulter d'une anomalie de la gh, de son recepteur (rgh) ou de l'un des facteurs intervenant en amont ou en aval de la gh. Chez un patient presentant un deficit en gh lie a l'x, associe a une agammaglobulinemie liee a l'x (xla), un defaut du gene btk, implique dans le syndrome xla, a ete identifie, ce qui suggere l'implication de ce gene dans cette association. Le recepteur de la gh est une proteine transmembranaire de la superfamille des recepteurs aux cytokines, presente dans le serum sous forme d'une proteine soluble (ghbp) capable de lier la gh. L'analyse de patients presentant une resistance a la gh (syndrome de laron typique avec une ghbp indetectable) a permis de mettre en evidence de nombreux defauts moleculaires du gene rgh. L'etude fonctionnelle d'une mutation faux-sens du rgh, identifiee chez un patient porteur d'un phenotype pathologique atypique (avec une ghbp detectable en terme d'activite de liaison), montre l'importance de l'homodimerisation du rgh pour une transduction efficace du signal biologique. Par ailleurs, il n'existe pas a l'heure actuelle de correlation entre le phenotype et le genotype, un meme genotype donnant des anomalies cliniques plus ou moins severes. La ghbp est issue chez l'homme, d'un clivage proteolytique du domaine extracellulaire du rgh. Il existe de plus une isoforme de ce recepteur, codant pour une proteine membranaire deletee de la majeure partie du domaine cytoplasmique, capable de generer de grandes quantites de ghbp. Le role de cette nouvelle isoforme membranaire tronquee reste a elucider meme si la caracterisation de ses proprietes biologiques suggere son eventuelle implication dans la regulation de l'activite du recepteur long.


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Informations

  • Détails : 202 P.
  • Annexes : 247 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1997
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