Relation structure-fonction de la lipoprotéine (A) : étude des domaines structuraux de l'apolipoprotéine (A) et de leur liaison a la fibrine

par Thierry Huby

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Joëlle Thillet.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La lipoproteine(a) (lp(a)) a pris un interet considerable ces dernieres annees car une correlation positive a ete etablie entre sa concentration plasmatique et les risques de maladie vasculaire. La lp(a) possede une particule lipidique tres semblable aux lipoproteines de basse densite (ldl) ainsi qu'une proteine commune, l'apo b100. La lp(a) se distingue des ldl par la presence de l'apo(a), qui est liee a l'apo b100 par un pont disulfure. L'apo(a) est constituee de copies multiples de kringles homologues au k4 du plasminogene ainsi que d'une copie du kringle 5 et du domaine proteasique du plasminogene. Les k4 de l'apo(a) sont divises en 10 sous-types sur la base de differences de leur structure primaire. Le nombre de k4-2 est variable et est a l'origine d'un important polymorphisme de taille de l'apo(a). Par proteolyse menagee et en comparant ldl et lp(a), nous avons montre que l'apo b100 dans la lp(a) est peu protegee contre la proteolyse par la presence de l'apo(a). Nous avons localise le pont disulfure entre l'apo(a) et l'apo b100 dans leurs parties cterminales respectives. L'apo(a) peut etre clivee en deux domaines structuraux : un domaine nterminal de taille variable, en rapport avec la taille de l'apo(a) digeree et un domaine cterminal de taille et de structure constantes. Une apo(a) recombinante est egalement clivee en deux domaines, suggerant que la structure de l'apo(a) existe independamment de la particule lp(a). La lp(a) se lie a la fibrine. Cette propriete de liaison est particulierement importante car elle pourrait etre a la base de l'atherogenicite de la lp(a). Apres purification des domaines structuraux de l'apo(a), nous avons montre que le domaine cterminal, contenant les k4 de types 5 a 10, le k5 et le domaine proteasique, se lie de facon specifique et saturable a la fibrine. A l'inverse, le domaine nterminal, contenant le k4-1, les k4-2 et les k4-3 et -4, ne possede aucune affinite pour la fibrine. Nous avons egalement mis en evidence que le k5 etait une structure constante de l'apo(a) humaine mais pouvait etre absent dans l'apo(a) de certaines especes animales.

  • Titre traduit

    Structure-fonction relationship of lipoprotein (a) structural domains of apolipoprotein (a) : relevance to fibrin binding


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Informations

  • Détails : 1 vol.(111 p.)
  • Annexes : Bibliogr.295 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS (1997) 043
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