Modelisation moleculaire de structures pharmacologiquement actives sur le diabete non-insulino-dependant

par TOUNES BELLAHSENE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Jacques Godfroid.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La pathogenie du diabete non-insulino-dependant (dnid) est encore loin d'etre elucidee. Cependant, il est a present reconnu que l'hyperglycemie des sujets qui en sont atteints est la consequence d'une diminution de l'efficacite de l'insuline et/ou d'une alteration de sa secretion. La liberation de cette hormone est inhibee, entre autres, par la fixation d'antagonistes sur les recepteurs alpha-2. Ces derniers, presentant une activite insulinosecretrice, portent pour leur grande majorite, un cycle imidazoline. Ainsi, nous avons etudie une serie de molecules presentant d'une part un noyau imidazolinique et d'autre part, la piperazine, charpente alliant a la fois flexibles et rigidite. Grace aux outils de la modelisation moleculaire nous nous sommes proposes d'analyser et eventuellement de prevoir les effets des cinquante molecules de cette serie d'antidiabetiques oraux sur l'homeostasie glucidique et la secretion d'insuline. L'evaluation biologique de nos composes s'est faite par le biais de trois parametres interdependants, g30, k et g. Le graphe k/g qui presente la meilleure discrimination, a ete decoupe en quadrants definissant des familles de molecules d'activite analogue. Vue la grande flexibilite des molecules etudiees, nous avons mesure, sur leurs geometries optimisees, les valeurs des angles diedres consideres comme caracteristiques, et constitue a nouveau des familles appelees gdin. Une analyse de la distribution de ces groupes d'angles diedres sur le quadrant pharmacologique tente de relier cette caracteristique geometrique a l'activite biologique. Le pms 812, molecule phare de notre serie, normalise la tolerance au glucose et stimule fortement la secretion d'insuline in vivo chez le rat diabetique. Son etude conformationnelle complete a ete realisee et nous a permis de distinguer cinq conformeres. Ces derniers ont d'abord ete optimises dans la base am1 puis en bases mini-1' et 6-31 g. La comparaison des differents angles diedres ainsi que des energies relatives obtenues a egalement ete effectuee. Au ph physiologique (ph=7,4) le pms 812 est partiellement protone. Une comparaison des energies relatives des conformeres charges obtenus a ete etudiee et a confirme l'incidence de la protonation sur la geometrie. La caracteristique majeure de cette serie de molecules etant la liberte conformationnelle, refaire l'investigation en details de la piperazine elle-meme au niveau de calcul ab initio en base double 6-31 g etait important. L'etude des proprietes electroniques de nos molecules a ete realisee. Le calcul des charges ponctuelles, sur chacun des atomes d'azote selon la methode cndo, sur des conformations dans leur geometrie optimisee au niveau am1 a permis de degager quelques tendances. Par exemple, une forte charge sur l'atome d'azote n9 semble favoriser une activite moyenne voire forte. Pour finir, une etude du potentiel electrostatique en ab initio a ete conduite sur une molecule par famille biologique. La comparaison des differents niveaux de contours energetiques de ces molecules apporte des explications quant a l'activite biologique.


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Informations

  • Détails : 231 P.
  • Annexes : 130 REF.

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  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1997
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