Hydrogenation enantioselective d'acides carboxyliques et phosphoniques ,-insatures - application a une nouvelle voie de synthese des (r) et (s)-acetorphan

par JEAN-CHRISTOPHE HENRY

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Pierre Genêt.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce manuscrit presente une etude methodologique sur l'hydrogenation enantioselective d'acides carboxyliques et phosphoniques ,-insatures a l'aide des catalyseurs chiraux du ruthenium (ii). Dans une premiere partie, les acides 1-phenylethylenephosphoniques substitues en para par les groupements h, me, cl, l'acide 1-(2'-naphtyl)ethylenephosphonique et le 1-phenylethylenephosphonate de diethyle ont ete hydrogenes avec une tres bonne enantioselectivite par les catalyseurs halogenures de ruthenium complexes par des ligands diphenylphosphines chiraux. La mesure des exces enantiomeriques a necessite la mise au point d'une nouvelle methode de dosage par r. M. N. 3 1p, basee sur la formation de sels diastereomeres par un echange acido-basique entre la fonction acide phosphonique et une diamine chirale. Dans une seconde partie, une nouvelle voie de synthese des deux enantiomeres de l'acetorphan, un anti-diarrheique a ete etudiee. La retrosynthese envisagee necessite la preparation de l'acide 2-benzyl-3-acethylthio-propanoique optiquement actif. Cet intermediaire clef peut etre obtenu par hydrogenation asymetrique de l'acide (z)-2-acetylthiomethyl-3-phenyl-propenoique mais aussi a partir des acides 3-phenyl-propenoiques analogues, -substitues par les groupements acethoxymethyle et hydroxymethyle. La synthese generale des acides ,-insatures a ete effectuee par une reaction de baylis-hillman puis addition de type michael. Une nouvelle methode de synthese, in situ, des catalyseurs chiraux du ruthenium (ii), complexes par les ligands diphenylphosphines, a ete developpee et permet le controle du centre stereogene. L'application de cette strategie a la synthese des deux enantiomeres de l'acetorphan a permis d'obtenir les deux enantiomeres du principe actif avec une bonne enantioselectivite et de valider la voie de synthese envisagee.


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  • Détails : 205 p.
  • Annexes : 203 ref.

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  • Cote : PMC RT P6 1997
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