Etude d'une synthese totale enantioselective et convergente des liposidomycines

par NICOLAS CHAMPION

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de ROBERT LETT.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce travail decrit une approche vers la synthese totale des liposidomycines qui constituent une nouvelle famille d'antibiotiques nucleosidiques inhibant de facon hautement specifique la biosynthese du peptidoglycanne. Suivant une voie de synthese convergente et enantioselective, nous avons tout d'abord realise la synthese de l'uridine aldehyde protege et en particulier mis au point des conditions d'oxydation nous permettant d'isoler l'aldehyde avec une stereochimie pure. L'etude des condensations aldoliques entre l'uridine aldehyde et les imidazolidinones enantiopures de seebach et coll. A montre que le modele de seebach et coll. Ne permet pas toujours de prevoir la configuration de l'adduit majoritaire contrairement a ce qui est observe avec des d'aldehydes de structures simples. Ces reactions d'aldolisation ont ete etudiees et discutees afin de mieux comprendre les differents facteurs controlant la diastereoselection. Les configurations des adduits ont ete etablies par des filiations chimiques et par la determination de deux structures rx. L'acces stereospecifique aux adduits de condensation, presentant les configurations requises pour les liposidomycines, nous a permis d'acceder rapidement au precurseur acyclique de l'unite uridine-diazepanone sous la forme de l'amide secondaire n-methyle. Les essais de cyclisation, soit selon une voie originale de reaction intramoleculaire de mitsunobu, soit par alkylation intramoleculaire de l'amide, ne nous ont pas permis d'obtenir le cycle a sept chainons. Neanmoins, toujours a partir du meme precurseur acyclique, nous avons pu contourner ce probleme en clivant de facon intramoleculaire l'amide n-methyle, ceci dans des conditions tres douces et en profitant pleinement du motif structural de nos molecules. La lactone qui en resulte, presente, a priori, un potentiel synthetique tres interessant pour acceder aux liposidomycines ainsi qu'a des analogues grace a une voie de synthese presentant une grande flexibilite.


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Informations

  • Détails : 280 p.
  • Annexes : 360 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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