Oligopeptides immunosuppresseurs refermant le motif aib-pro : synthese et relation structure-active

par ISABELLE AUGEVEN BOUR

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bernard Bodo.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'acide alpha-aminoisobutyrique (aib) est un acide amine achiral non code, dialkyle sur le carbone alpha. Il est principalement present dans les peptaibols, peptides lineaires biosynthetises par les champignons microscopiques du sol du genre trichoderma, possedant des proprietes membranaires, antibiotiques et immunosuppressives. La premiere partie du travail a consiste en la synthese d'un peptaibol de 11 residus, l'harzianine hb i, dont la sequence a ete determinee par spectrometrie de masse et resonance magnetique nucleaire. La synthese a ete realisee en solution de maniere convergente, par condensation de deux fragments obtenus selon le mode pas-a-pas. Le reactif de couplage utilise est l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl n-oxytrisdimethylaminophosphonium (bop). L'examen des proprietes de l'harzianine hb i a montre que ce dernier ne possedait pas d'activite immunosuppressive. Une activite inhibitrice de la proliferation lymphocytaire ayant ete decelee auparavant sur des melanges de peptaibols de 19 residus, un programme de synthese a ete entrepris afin de rechercher le motif peptidique responsable de cette activite, en eliminant la cytotoxicite des composes naturels. La recherche a ete elaboree a partir du dipeptide aib-pro. Une premiere approche de l'evaluation de l'activite de 45 oligopeptides sur l'inhibition de la proliferation des splenocytes de rats a permis l'obtention d'un compose possedant une activite immunosuppressive in vivo comparable a celle de la cyclosporine. L'activite in vitro a ete ensuite amelioree sur l'inhibition de la proliferation lymphocytaire humaine grace a des nouvelles modifications de la structure. La structure tridimensionnelle de l'oligopeptide possedant la meilleure activite sur ce dernier modele a ete analysee par trois methodes : la cristallographie, la rmn et la modelisation moleculaire.


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Informations

  • Détails : 208 p.
  • Annexes : 90 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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