Analogues de methionine associes a une carence en methionine : pharmacologie et therapeutique experimentale dans les tumeurs solides de l'homme

par FLORENCE POIRSON BICHAT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MARIE-FRANCE POUPON.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'elaboration du concept therapeutique propose repose sur les differences entre le metabolisme de la methionine du tissu cancereux et celui du tissu normal. Cette deviation metabolique est liee principalement aux pertes des chromosomes 9 et 10, porteurs des genes codant des enzymes intervenant dans le metabolisme de la methionine. Ces alterations existent dans de nombreuses tumeurs dont celle des gliomes et des tumeurs prostatiques. In vitro, en cultivant les cellules dans un milieu sans methionine avec homocysteine (met hcy +), nous avons mis en evidence que de nombreuses lignees cellulaires tumorales sont dependantes en methionine exogene. Differents analogues de la methionine ont ete testes en milieu met hcy +, afin de potentialiser l'effet de la privation en methionine. L'hypothese etait que la metabolisation de ces analogues conduirait a la formation de metabolites inactifs ou toxiques. Les resultats montrent : un blocage irreversible des cellules en phase s ; l'induction d'une mort cellulaire par apoptose ; une reduction rapide et importante de la quantite d'atp ; une diminution rapide de methionine intracellulaire, confirmant la dependance en methionine des cellules tumorales ; une incorporation elevee de l'ethionine dans les cellules ; une utilisation de l'homocysteine exogene dans la voie de transulfuration. In vivo, un effet antitumoral significatif de l'association regime met hcy +-ethionine a ete obtenu en particulier, dans le cas de tumeurs gliales, greffees sur souris nude. La mesure de la distribution tissulaire de la methionine, de l'ethionine et de l'homocysteine (par cg-sm) a montre que : la methionine a un tropisme important pour la tumeur ; l'ethionine passe la barriere hematoencephalique et est trois fois plus incorporee dans la tumeur que dans les autres organes. Un nouveau modele de tumeur humaine de la prostate hormono-dependante chez la souris nude, a ete etabli et caracterise. Une potentialisation importante de l'effet antitumoral induit par une molecule de chimiotherapie (doxorubicine, cisplatine, fluoro-5 uracile) associe au regime carence en methionine-ethionine a ete obtenue. Ainsi, la carence en methionine obtenue par le regime met hcy + associe a un analogue, offre de nouveaux outils therapeutiques, dans le traitement des cancers avances chimioresistants de l'homme.


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Informations

  • Détails : 308 p.
  • Annexes : 231 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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