Apoptose et rétinoïdes dans les lignées leucémiques aigues promyelocytaires : Rôle des protéines de la famille BCL-2

par ARLETTE BRUEL GROLEAS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MICHEL LANOTTE.

defended on 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Dans les organismes multicellulaires, l'apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus actif, très conservé et très étroitement régulé par les membres de la famille BCL-2. L'étude des mécanismes induisant des dérèglements dans l'apoptose est d'un apport essentiel dans le traitement de nombreuses maladies dont les cancers. Parmi ces pathologies, les leucémies et en particulier la leucémie aigue promyelocytaire (lam3) est un modèle d'étude intéressant. Elle possède la translocation t(15;17) entrainant l'expression d'une protéine de fusion : pml/rar, probablement responsable de la leucemogénèse. Le traitement de cette leucémie par les rétinoïdes fait intervenir les deux voies métaboliques, différenciation et apoptose. Nos travaux tentent de mesurer les variations d'expression des protéines régulatrices de l'apoptose BCL-2, BAX et BCL-XL durant l'induction de la différenciation et de l'apoptose dans les cellules nb4 provenant d'une leucémie aigue promyelocytaire, sensibles a la différenciation, et dans un sous-clone nb4r1 résistant a la différenciation par les retinoides. Deux paramètres essentiels (la dimérisation et la localisation) conditionnent l'activité biologique de ces protéines qui ont des fonctions opposées ; BCL-2 et BCL-XL sont antiapoptotiques et BAX est proapoptotique. Nous avons montre un découplage entre la différenciation et l'apoptose dans les cellules nb4 et nb4r1. Les cellules nb4 se différencient en granulocytes-neutrophiles sous l'action des rétinoïdes, mais ne meurent pas significativement d'apoptose. L'absence d'apoptose pourrait être régulée par l'expression de BCL-XL qui relaye ainsi la diminution de celle de BCL-2, dans un contexte ou BAX est fortement exprime. La présence des deux protéines antiapoptotiques BCL-2 et BCL-XL dans les cellules nb4 laisse supposer un profil d'expression différent selon les inducteurs. Tandis que dans les cellules nb4r1 le traitement par les rétinoïdes induit massivement l'apoptose, paradoxalement l'expression des protéines BCL-2, BAX et BCL-XL est maintenue a un niveau élevé. Cependant, BCL-2 et BAX ne sont pas colocalisées, BCL-2 est localisée à la périphérie du noyau et BAX se situe vers la membrane plasmique ; cette différence de localisation pourrait entrainer l'impossibilité de former des hétérodimeres actifs BCL-2/BAX. La transfection stable du cdna du gène BCL-2 dans les cellules nb4r1 rétablit la protection contre l'apoptose et relocalise la protéine BCL-2 dans tout le cytoplasme de la cellule. Cependant, les relations fonctionnelles entre BCL-2 et BAX restent à préciser. Durant l'induction de l'apoptose, la protéine BAX se rassemble pour former des agrégats qui semblent être colocalisés avec les agrégats de mitochondries. Dans le modèle cellulaire nb4r1, la localisation des protéines régulatrices de la famille BCL-2 joue un rôle prépondérant. Malgré la complexité du mode d'action de ces protéines régulatrices de l'apoptose, les recherches consacrées aux variations de leurs expressions et particulièrement de leurs localisations, pourraient augmenter l'efficacité des thérapies antitumorales.

  • Titre traduit

    Apoptosis and retinoids expression of bcl-2 membres in acute promyelocytic leukemia


  • Abstract not available

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Informations

  • Détails : 153 P.
  • Annexes : 458 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1997 623
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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