Pharmacologie experimentale et clinique des anthracyclines : contribution a la rationalisation de leur utilisation par voie locoregionale

par JEAN-NICOLAS MUNCK

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Alain Gouyette.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La doxorubicine est la molecule de reference de la classe des anthracyclines, et l'interet d'analogues est debattu. Nous avons etabli in vitro pour la doxorubicine, et trois analogues, l'epirubicine, l'idarubicine et la pirarubicine, que les differences structurelles gouvernent des variations de lipophilie correlees avec des differences de diffusion intratissulaire sans effet sur le metabolisme intratumoral, sur le mode d'action ou sur le mecanisme de resistance. En selectionnant une anthracycline peu lipophile, la doxorubicine, et une autre tres lipophile, la pirarubicine, nous avons verifie chez des patients, ces differences de pharmacologie. C'est ensuite a travers l'administration loco-regionale qu'il nous avons chercher a exploiter l'interet eventuel de la pirarubicine par rapport a la doxorubicine. Sur un modele animal de chimiotherapie intraarterielle hepatique (iah), nous avons demontre la superiorite de la pirarubicine iah, par rapport a la doxorubicine. Nous avons confirme chez l'homme les resultats experimentaux en prouvant l'utilite d'un traitement iah par la pirarubicine qui permet de circonvenir, par l'effet-dose produit, la resistance de tumeurs habituellement non sensibles aux anthracyclines. Ayant valide le modele experimental, nous l'avons a nouveau exploite pour ameliorer l'usage locoregional de la pirarubicine en demontrant l'interet de sa vectorisation par le lipiodol, de son administration intraportale, en situation adjuvante, limitant le risque de developpement tumoral sur le foie ainsi que la diffusion de metastases tertiaires, et qu'enfin la reversion de la resistance pleiotropique par verapamil iah aboutit a un effet paradoxal negatif justifiant de pas tenter en clinique cette approche. Enfin, exploitant la faible lipophilie de la mitoxantrone, nous avons justifie l'avantage de son administration intratumorale.


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Informations

  • Détails : 177 P.
  • Annexes : 225 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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