Polymorphisme genetique et longevite humaine etude de genes impliques dans la maintenance de l'integrite cellulaire

Genetic polymorphism and human longevity study of genes involved in maintenance of cellular integrity

• Auteur / Autrice : MARIE-LAURE MUIRAS
• Direction : PAOLO GIAGOMONI
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Dans le cadre de l'analyse de la composante genetique de la longevite humaine, nous avons cherche a savoir si des caracteristiques genetiques particulieres relatives a la reparation de l'adn, a la detoxication des xenobiotiques et des especes reactives de l'oxygene, etaient susceptibles de conferer un avantage aux centenaires. Une approche strictement genetique a ete utilisee pour etudier les genes codant pour la poly(adp-ribose) polymerase (parp), impliquee dans la maintenance de la stabilite genomique, pour trois enzymes principales de la metabolisation des drogues (cyp2d6, nat2 et gstm1), de meme que pour les genes codant pour la superoxyde dismutase a manganese (mn-sod) et la catalase (cat), impliquees dans la lutte anti-oxydante. L'analyse de 21 marqueurs de type microsatellite, repartis sur ces 5 regions distinctes du genome, mais aussi d'un double polymorphisme taql dans le gene sod2, des variants alleliques des genes nat2, cyp2d6 ainsi qu'une deletion du gene gstm1, a permis de mettre, en evidence 3 marqueurs pour lesquels une difference significative est apparue entre les distributions alleliques de la population centenaire et celles de la population temoin. Nous avons choisi d'etudier plus precisement la parp dont nous avons aborde l'etude par la voie biochimique et genetique. Nous avons determine que l'activite maximale de la parp est significativement plus elevee (p=0,031) dans les pbl immortalises par ebv issues de centenaires (n=49) que dans celles de temoins (n=51). De plus nous avons mesure une augmentation tres significative de l'activite specifique de parp chez les centenaires (n=24) par rapport aux temoins (n=16), (p=0,006). Nous avons recherche et analyse des polymorphismes situes dans la sequence codante et dans la partie 5' non traduite (microsatellite p1) du gene parp. Nous avons demontre l'existence de quatre variants nucleotidiques, dont un, la transition t2444c genere le changement v762a, dans la sequence proteique. L'etude de ces marqueurs dans une population de centenaires et de temoins, n'a pas revele d'association avec la longevite. Par ailleurs, nous n'avons pas etabli de relation entre ces variations de sequence et la variabilite de l'activite observee entre les centenaires et les temoins.