Synthese d'analogues de la dethiobiotine utilisation pour l'etude du site actif de la biotine synthase

par FRANCOIS MOREAU

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de ANDREE MARQUET.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La biotine synthase, enzyme a centre fer-soufre, catalyse la derniere etape de la biosynthese de la biotine, a savoir l'introduction sur la dethiobiotine d'un atome de soufre. Malgre les progres realises ces cinq dernieres annees dans la comprehension du mecanisme entierement nouveau mis en jeu, de nombreuses inconnues subsistent en particulier quant a l'origine du soufre et a son mode d'insertion. Le but de ce travail etait de caracteriser le centre fer-soufre de l'enzyme et de synthetiser puis tester des analogues de substrat en vue de mieux comprendre la chimie tres probablement radicalaire de la reaction. L'expose comprend 3 parties : nous avons d'abord montre par rpe et uv-visible que si la biotine synthase de b. Sphaericus possede probablement, comme celle de e. Coli, un centre 2fe-2s, celui-ci est tres instable a l'etat reduit. Une structure inhabituelle de ce centre pourrait en etre la cause. La synthese d'analogues de la dethiobiotine portant une instauration ou un epoxyde sur la chaine laterale est alors decrite. Ces composes, marques au carbone 14 sur le carboxyle terminal ont ete obtenus a partir d'un intermediaire de la synthese industrielle de la biotine. La stereochimie des doubles liaisons a pu etre controlee par une reaction de wittig modifiee selon schlosser. Nous avons pu progresser dans la comprehension du difficile probleme que represente la debenzylation du cycle ureido : des modes operatoires plus simples et/ou plus efficaces sont proposes. Une epoxydation difficile a pu etre realisee a l'aide de l'eau oxygenee en presence de methyltrioxorhenium. Enfin, l'incubation de ces composes avec la biotine synthase a permis de montrer que certaines dehydrodethiobiotines sont reconnues par l'enzyme et sont en outre capables de s'y lier de facon covalente et specifique. Ces composes pourraient constituer les premiers inhibiteurs suicides de la biotine synthase. Des travaux preliminaires de localisation du marquage sont exposes.


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Informations

  • Détails : 185 P.
  • Annexes : 161 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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