Analyse in vitro et in vivo de l'apoptose lymphocytaire t chez les souris diabetiques nod. Etude genetique et phenotypique de la region de susceptibilite au diabete, idd5, sur le chromosome 1

par SALAH-EDDINE LAMHAMEDI CHERRADI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Henri-Jean Garchon.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La souris nod (non-obese diabetic) developpe un diabete auto-immun dont le controle genetique est complexe et multifactoriel. Le but du travail etait (i) d'approfondir l'etude des anomalies de l'apoptose lymphocytaire mises en evidence chez les souris nod, (ii) d'affiner la localisation de l'un des principaux locus de predisposition de ce modele, idd5, sur le chromosome 1 et (iii) de tester un lien entre les anomalies de l'apoptose et le locus idd5. Ainsi, la resistance a l'induction de l'apoptose observee dans la souche nod concerne les lymphocytes t cd4 et cd8 peripheriques et les thymocytes matures simples positifs (plus accentuee au niveau des lt cd4#+) mais pas les thymocytes immatures. Elle apparait precocement des la premiere semaine de vie, bien avant les premieres manifestations de la maladie, et pourrait donc contribuer a la susceptibilite autoimmune des souris nod. Elle est associee a une surexpression de la proteine bcl-x. En relation avec ces observations faites in vitro, nous avons montre que les souris nod etaient particulierement resistantes a la deletion clonale des cellules t vb8 induite par l'injection neo et perinatale du superantigene seb. Cette resistance a la deletion clonale fournit un modele pour etudier in vivo le devenir des clones autoreactifs chez la souris nod. Parallelement, grace a la construction de lignees de souris congeniques nod, nous avons restreint l'intervalle contenant le locus idd5 a 3 cm, entre les marqueurs d1mit18 et d1mit22/d1mit302. Nous avons aussi elimine le role de cette region dans le controle de la resistance a l'induction de l'apoptose chez la souris nod. A proximite immediate du locus idd5 se trouvaient deux genes candidats importants, ctla4 et cd28, que nous avons localises et exclus de l'intervalle. En depit de cette exclusion, l'expression de la proteine ctla4 ainsi que celle des messagers apparait significativement diminuee chez la souris nod. Le sequencage de la region 5' d'amont et de l'adnc du gene ctla4 n'a pas revele de polymorphisme qui explique cette expression differentielle entre les souches nod et b6. En revanche, l'etude de l'expression de la proteine ctla4 chez les souris congeniques recombinantes qui ont permis de localiser idd5, conduit a envisager l'hypothese d'une regulation du gene ctla4 par un locus se trouvant au sein meme de l'intervalle idd5.


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Informations

  • Détails : 163 P.
  • Annexes : 476 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T PARIS 6 1997 412
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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