Heterogeneite des recepteurs gaba-a : etude par le patch clamp des proprietes fonctionnelles et pharmacologiques bz-omega de recepteurs gaba-a natifs et recombinants, et de l'incidence d'un traitement chronique au diazepam

Heterogeneity of gaba#a receptors : patch clamp study of functional and bz-omega pharmacological properties of native and recombinant gabaa receptors, and the influence of a diazepam protracted treatment

• Auteur / Autrice : VALERIE ITIER
• Direction : Bernard Scatton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Apres avoir mis au point des dissociations cellulaires autorisant l'etude des neurones par la technique du patch clamp en configuration cellule entiere nous avons 1) caracterise les proprietes fonctionnelles et pharmacologiques des recepteurs gaba-a natifs presents dans les cellules de purkinje du cervelet, les cellules du striatum et de l'hippocampe chez le rat nouveau ne 2) compare ces proprietes avec celles etablies parallelement pour des recepteurs recombinants de composition connue en sous-unites exprimes dans des lignees stables 3) etudie l'influence d'un traitement repete au diazepam in vivo sur les proprietes des recepteurs exprimes dans les cellules hippocampes de rats adultes. Pour etablir ces proprietes, nous avons mesure la puissance et l'efficacite avec lesquelles des ligands du site allosterique modulateur bz-omega comme le zolpidem et le diazepam potentialisent les courants chlorures induits par le gaba. Notre travail montre que la technique du patch clamp, combinee a l'utilisation d'outils pharmacologiques selectifs comme le zolpidem, permet d'identifier des sous-types de recepteurs natifs. Ce travail suggere aussi que dans certains types neuronaux, comme dans l'hippocampe, differents sous-types de recepteurs coexistent dans un seul neurone. Par ailleurs la composition des recepteurs gaba-a n'est pas figee car apres un traitement chronique au diazepam qui induit in vivo une diminution de l'action anticonvulsivante de ce compose, les proprietes pharmacologiques des recepteurs des cellules de l'hippocampe sont modifiees dans le sens d'une diminution de la sensibilite au zolpidem qui peut etre expliquee par une diminution de l'expression de la sous-unite alpha 1. Notre travail met en evidence l'extraordinaire diversite et complexite des recepteurs gaba-a natifs au niveau du neurone en comparaison desquels les modeles de recepteurs recombinants ne peuvent etre qu'une simplification. Il montre aussi l'interet du developpement de molecules selectives comme outils pharmacologiques permettant une meilleure comprehension de la diversite du recepteur gaba-a et de la regulation de son expression.